Zapalenie płuc u starszych pacjentów z rakiem płuc po radioterapii (POLCAR)

W niniejszym badaniu prospektywnym sprawdzano, czy wyniki poprzedniego badania prospektywnego można uogólnić na pacjentów w podeszłym wieku ≥65 lat. Jego głównym celem jest określenie optymalnego punktu odcięcia umożliwiającego prawidłowe rozpoznanie zapalenia płuc i odróżnienie go od innych chorób płuc u pacjentów w podeszłym wieku napromienianych z powodu raka płuc. Dodatkowo oceniana jest wartość diagnostyczna wzrostu liczby punktów scoringowych w stosunku do wyników wyjściowych. Badanie to jest warunkiem wstępnym opracowania aplikacji mobilnej, za pomocą której pacjenci w domu będą mogli oceniać objawy, które mogą mieć związek z zapaleniem płuc. Informacje te pomogą w podjęciu decyzji, czy zapalenie płuc jest możliwe lub prawdopodobne i czy należy podjąć jakiekolwiek działania (np. wymagana jest konsultacja z pulmonologiem lub wizyta w szpitalu).

Głównym celem tego badania jest ustalenie charakterystyki działania i opracowanie algorytmu decyzyjnego nowego systemu punktacji opartego na objawach w odniesieniu do identyfikacji pacjentów w podeszłym wieku, u których rozwija się zapalenie płuc po radioterapii raka płuc. Aby ocenić skuteczność systemu punktacji opartego na objawach, służącego do wykrywania popromiennego zapalenia płuc u pacjentów w podeszłym wieku z rakiem płuc, wykorzystuje się krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC), aby pokazać związek między czułością i swoistością dla każdej możliwej wartości odcięcia dla punktacji systemu i wybrać optymalny punkt punktowy do wykrywania popromiennego zapalenia płuc. Pole pod krzywą ROC (AUC) oblicza się w celu oceny zdolności diagnostycznej systemu punktacji. Cele drugorzędne obejmują satysfakcję pacjenta z systemu punktacji opartego na objawach (kwestionariusz objawowy, wersja papierowa), ocenianego na zakończenie radioterapii.

W przypadku podejrzenia zapalenia płuc pacjenci poddawani są badaniom czynnościowym płuc. Podejrzenie zapalenia płuc uważa się za uzasadnione w przypadku zmniejszenia natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) i pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) do mniej niż 75% w stosunku do wartości wyjściowych. W takiej sytuacji pacjenci poddawani są prześwietleniu RTG klatki piersiowej (które może zostać uzupełnione tomografią komputerową) zgodnie z obowiązującymi standardami postępowania w odpowiednim ośrodku uczestniczącym. Popromienne zapalenie płuc uznaje się za potwierdzone, jeśli na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej widoczne są zmętnienia ograniczone do pól napromieniania i/lub zmętnienia w formie szkła matowego (ogniskowe lub guzkowe), a w tomografii komputerowej widoczne są konsolidacje lub oba [19, 20]. W przypadku potwierdzenia rozpoznania objawowego popromiennego zapalenia płuc (stopień ≥2), pacjenci otrzymują interwencję medyczną. Zdecydowana większość pacjentów otrzymuje prednizolon, który jest uważany za podstawę leczenia popromiennego zapalenia płuc. Jeżeli zapalenie płuc nie zostanie potwierdzone, a objawy są spowodowane innymi czynnikami (np. podstawowa) choroba, pacjenci otrzymują leczenie w związku z tą sytuacją.

Sumaryczny wynik na podstawie objawów jest powiązany z zapaleniem płuc (tak vs. nie). Na zakończenie radioterapii pacjenci proszeni są o wypełnienie ankiety dotyczącej zadowolenia z uzyskanej punktacji. W przypadku wskaźnika niezadowolenia >20%, wynik wymaga modyfikacji, zanim będzie można go wykorzystać w przyszłych badaniach. W przypadku wskaźnika niezadowolenia > 40%, system punktacji oparty na objawach zostanie uznany za nieprzydatny.

Na podstawie obliczeń wielkości próby w ramach pełnego zestawu analitycznego wymaganych jest 59 pacjentów (18 z popromiennym zapaleniem płuc i 41 bez popromiennego zapalenia płuc). Zakładając, że 5% pacjentów nie zakwalifikuje się do pełnego zestawu analiz, łącznie należy zapisać 62 pacjentów.

Pełny zestaw analiz obejmuje wszystkich pacjentów, którzy rozpoczęli radioterapię z powodu raka płuc.

Głównym celem badania jest ocena charakterystyki działania systemu punktacji opartego na objawach do wykrywania popromiennego zapalenia płuc. Ocena zostanie przeprowadzona u tych osób, które są dostępne do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego i wypełniły co najmniej 10 kwestionariuszy (w wersji papierowej) dotyczących systemu punktacji opartego na objawach.

Aby umożliwić analizę pacjentów, wielokrotne wartości punktacji udokumentowane dla każdego pacjenta na przestrzeni czasu zostaną zredukowane wyłącznie do jednej klinicznie istotnej, specyficznej dla pacjenta wartości. Przewiduje się następujące pragmatyczne i klinicznie przekonujące podejście:

• W przypadku pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiło popromienne zapalenie płuc, zostanie wybrana maksymalna wartość punktowa udokumentowana w trakcie badania.
• W przypadku pacjentów cierpiących na popromienne zapalenie płuc zostanie wybrana wartość udokumentowana w momencie postawienia diagnozy.

Te wartości specyficzne dla pacjenta stanowią podstawowe jednostki dla wszystkich dalszych analiz statystycznych. Przede wszystkim zostanie oszacowana czułość i swoistość dla każdej możliwej wartości odcięcia systemu punktacji opartego na objawach.

Krzywa ROC służy do graficznego przedstawienia związku pomiędzy czułością a swoistością. Termin ROC oznacza charakterystykę operacyjną odbiornika i jest zdefiniowany jako wykres czułości w funkcji specyficzności 1 (częstotliwość wyników fałszywie dodatnich) dla różnych wartości odcięcia. Krzywa ROC odpowiadająca większej zdolności dyskryminacyjnej systemu punktacji opartej na objawach znajduje się bliżej lewego górnego rogu. Krzywa ROC leżąca na przekątnej odzwierciedla skuteczność testu diagnostycznego nie lepszą niż poziom szansy.

Obszar pod krzywą (AUC) podsumowuje całą lokalizację krzywej ROC. AUC jest skuteczną i połączoną miarą czułości i swoistości, która opisuje nieodłączną ważność użyteczności testu w ogóle, gdzie większy obszar oznacza bardziej użyteczny test. Jeśli AUC=1, system punktacji oparty na objawach jest doskonały w różnicowaniu pacjentów z i bez popromiennego zapalenia płuc. Dzieje się tak, gdy rozkłady wartości punktacji dla podmiotów ze zdarzeniami i bez zdarzeń nie pokrywają się. Natomiast AUC=0,5 oznacza, że ​​system punktacji nie działa lepiej niż przypadek. Dlatego AUC można uznać za cenną miarę ilościową potwierdzającą zdolność diagnostyczną systemu punktacji opartego na objawach. Przybliżonym przewodnikiem po klasyfikacji dokładności testu diagnostycznego jest tradycyjny akademicki system punktowy (AUC 0,5–0,6 = niezaliczony; 0,6–0,7 słaby; 0,7–0,8 = zadowalający, 0,8-0,9 = dobry i 0,9-1 = doskonały). Dlatego każdy wynik oparty na objawach prowadzący do AUC wynoszącego co najwyżej 0,7 zostanie oceniony jako niewystarczająco przydatny i nie będzie uważany za warty kontynuowania.

W oparciu o tę definicję analizie statystycznej zostanie poddany następujący układ hipotez:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Zastosowane zostaną metody nieparametryczne do szacowania i testowania AUC wykorzystujące normalne przybliżenie asymptotycznych właściwości AUC z błędami standardowymi wyprowadzonymi metodą DeLonga, DeLonga i Clarke-Pearsona [ 25]. Technicznie rzecz biorąc, procedurę SAS (SAS Institute Inc.) LOGISTIC ze stwierdzeniem ROCCONTRAST można zastosować do oszacowania AUC i jego 95% granicy ufności oraz do zapewnienia wartości p dla wspomnianego powyżej testu. Z góry określony jest dwustronny poziom istotności wynoszący 5%.

Jeśli zostanie osiągnięta istotność statystyczna AUC, zostanie ustalony najbardziej informatywny (optymalny) punkt punktowy pozwalający przewidzieć popromienne zapalenie płuc. Na podstawie rozmów z różnymi ekspertami optymalność definiuje się jako wartość graniczną wyniku wynoszącą co najmniej 90% i specyficzność co najmniej 80%. Oprócz wizualnego wyboru odpowiedniej wartości odcięcia, zastosowany zostanie wskaźnik Youdena (czułość + swoistość - 1), aby zaproponować optymalną wartość odcięcia do dalszego rozważenia.

Ze względu na ograniczoną wielkość próby, którą można realistycznie osiągnąć w tym wieloośrodkowym badaniu w danym czasie trwania badania, nie uważa się za wykonalne jednoczesne opracowanie i walidacja optymalnej wartości odcięcia określonej w tym pojedynczym badaniu poprzez podzielenie populację badaną podzielono na kohorty szkoleniowe i walidacyjne. Dlatego uzyskaną wartość odcięcia należy traktować jako wstępną sugestię, którą należy zweryfikować w kolejnych badaniach.

W ramach dalszej analizy wrażliwości związek między tertylami punktacji opartej na objawach a częstością występowania popromiennego zapalenia płuc zostanie zbadany statystycznie przy użyciu testu Jonckheere-Terpstra, który jest testem nieparametrycznym dla uporządkowanych różnic pomiędzy grupami wartości punktacji. Testuje globalną hipotezę zerową, że rozkład zmiennej odpowiedzi nie różni się między tercylami. Test ma na celu wykrycie alternatyw uporządkowanych różnic, co oznacza, że ​​częstość występowania zapalenia płuc wzrasta wraz z tercylami wartości punktacji.