Pneumonite em pacientes idosos com câncer de pulmão após radioterapia (POLCAR)

O presente estudo prospectivo investiga se os resultados do estudo prospectivo anterior podem ser generalizados para pacientes idosos com idade ≥65 anos. Seu principal objetivo é a identificação do escore de corte ideal para diagnosticar corretamente a pneumonite e discriminá-la de outras doenças pulmonares em pacientes idosos irradiados para câncer de pulmão. Além disso, é avaliado o valor diagnóstico de um aumento dos pontos de pontuação em relação às pontuações iniciais. Este estudo é pré-requisito para o desenvolvimento de um aplicativo móvel, que poderá ser utilizado pelos pacientes em casa para avaliar seus sintomas possivelmente relacionados à pneumonite. Esta informação contribuirá para a decisão se a pneumonite é possível ou provável e se alguma ação (por ex. consultar um pneumologista ou visitar um hospital).

O principal objetivo deste ensaio é estabelecer as características de desempenho e desenvolver um algoritmo de decisão de um novo sistema de pontuação baseado em sintomas com relação à identificação de pacientes idosos que desenvolvem pneumonite após radioterapia para câncer de pulmão. Para avaliar as características de desempenho do sistema de pontuação baseado em sintomas para detecção de pneumonite por radiação em pacientes idosos com câncer de pulmão, a curva ROC (Receiver Operating Characteristic) é usada para mostrar a conexão entre sensibilidade e especificidade para cada ponto de corte possível para a pontuação. sistema e selecionar o ponto de pontuação ideal para detecção de pneumonite por radiação. A área sob a curva ROC (AUC) é calculada para avaliar a capacidade diagnóstica do sistema de pontuação. Os objetivos secundários incluem a satisfação do paciente com o sistema de pontuação baseado em sintomas (questionário de sintomas, versão em papel), avaliado ao final da radioterapia.

Em caso de suspeita de pneumonite, os pacientes são submetidos a testes de função pulmonar. A suspeita de diagnóstico de pneumonite é considerada fundamentada em caso de diminuição do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) do pulmão para menos de 75% dos valores basais. Nesta situação, os pacientes recebem uma radiografia de tórax (que pode ser complementada por uma tomografia computadorizada) de acordo com os procedimentos padrão atuais no centro participante correspondente. A pneumonite por radiação é considerada confirmada se opacidades confinadas aos campos de irradiação forem observadas na radiografia de tórax e/ou opacidades em vidro fosco (focais ou nodulares), consolidação ou ambas forem observadas na tomografia computadorizada [19, 20]. Se o diagnóstico de pneumonite por radiação sintomática (grau ≥2) for confirmado, os pacientes recebem intervenção médica. A grande maioria dos pacientes recebe prednisolona, ​​que é considerada a base do tratamento da pneumonite por radiação. Se a pneumonite não for confirmada e os sintomas forem causados ​​por outros (por ex. subjacente), os pacientes recebem tratamento para esta situação.

A pontuação somada baseada em sintomas está correlacionada à pneumonite (sim vs. não). Ao final da radioterapia, os pacientes são solicitados a preencher um questionário sobre sua satisfação com o escore. Caso a taxa de insatisfação seja >20%, o escore necessita de modificações antes de poder ser utilizado em estudos futuros. No caso de uma taxa de insatisfação >40%, o sistema de pontuação baseado em sintomas será considerado não útil.

Com base nos cálculos do tamanho da amostra, são necessários 59 indivíduos (18 com pneumonite por radiação e 41 sem pneumonite por radiação) no conjunto de análise completo. Supondo que 5% dos indivíduos não se qualificarão para o Conjunto de Análise Completo, um total de 62 indivíduos deverão ser inscritos.

O Conjunto de Análise Completo inclui todos os indivíduos que iniciaram radioterapia para câncer de pulmão.

O objetivo principal do estudo é avaliar as características de desempenho do sistema de pontuação baseado em sintomas para detecção de pneumonite por radiação. A avaliação será realizada naqueles sujeitos que estão disponíveis para avaliação do endpoint primário e preencheram pelo menos 10 questionários (versão em papel) em relação ao sistema de pontuação baseado em sintomas.

Para permitir análises baseadas no paciente, os múltiplos valores de pontuação documentados para cada paciente ao longo do tempo serão reduzidos a apenas um valor clinicamente relevante e específico do paciente. Está prevista a seguinte abordagem pragmática e clinicamente persuasiva:

• Para indivíduos sem pneumonite por radiação durante o estudo, será selecionado o valor da pontuação máxima documentado ao longo do estudo.
• Para indivíduos com pneumonite por radiação, será selecionado o valor documentado no momento do diagnóstico.

Estes valores específicos do paciente representam as unidades fundamentais para todas as análises estatísticas posteriores. Em primeiro lugar, a sensibilidade e a especificidade serão estimadas para cada valor de corte possível do sistema de pontuação baseado em sintomas.

A curva ROC é utilizada para mostrar de forma gráfica a ligação entre sensibilidade e especificidade. O termo ROC significa Característica Operacional do Receptor e é definido como o gráfico de sensibilidade versus Especificidade 1 (taxa de falsos positivos) em vários pontos de corte. Uma curva ROC correspondente à maior capacidade discriminante do sistema de pontuação baseado em sintomas está localizada mais próxima do canto superior esquerdo. Uma curva ROC situada na linha diagonal reflete o desempenho de um teste diagnóstico que não é melhor que o nível de acaso.

A área sob a curva (AUC) resume toda a localização da curva ROC. A AUC é uma medida eficaz e combinada de sensibilidade e especificidade que descreve a validade inerente da utilidade do teste em geral, onde uma área maior significa um teste mais útil. Se AUC=1, o sistema de pontuação baseado em sintomas é perfeito na diferenciação entre indivíduos com e sem pneumonite por radiação. Isso acontece quando a distribuição dos valores dos escores dos sujeitos com e sem eventos não se sobrepõem. Em contraste, AUC=0,5 significa que o sistema de pontuação não apresenta um desempenho melhor do que o acaso. Portanto, a AUC pode ser considerada uma medida quantitativa valiosa para provar a capacidade diagnóstica do sistema de pontuação baseado em sintomas. Um guia aproximado para classificar a precisão de um teste diagnóstico é o sistema tradicional de pontuação acadêmica (AUCs de 0,5 - 0,6 = reprovado; 0,6-0,7 ruim; 0,7-0,8 = razoável, 0,8-0,9 = bom e 0,9-1 = excelente). Portanto, qualquer pontuação baseada em sintomas que leve a uma AUC de no máximo 0,7 será classificada como insuficientemente útil e não será considerada válida.

Com base nesta definição, o seguinte sistema de hipóteses será submetido à análise estatística:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Métodos não paramétricos para estimativa e teste de AUC usando a aproximação normal das propriedades assintóticas da AUC com erros padrão derivados pelo método de DeLong, DeLong e Clarke-Pearson serão aplicados [ 25]. Tecnicamente, o procedimento LOGISTIC do SAS (SAS Institute Inc.) com a declaração ROCCONTRAST pode ser usado para estimar a AUC e seu limite de confiança de 95% e fornecer o valor p para o teste mencionado acima. Um nível de significância de 5% bilateral é pré-especificado.

Se a significância estatística da AUC for alcançada, será estabelecido o ponto de pontuação mais informativo (ideal) para prever a pneumonite por radiação. Com base em discussões com vários especialistas, a otimalidade é definida como um valor de corte de pontuação de pelo menos 90% e a especificidade de pelo menos 80%. Além desta seleção visual de um valor de corte adequado, o índice de Youden (sensibilidade + especificidade - 1) será aplicado para propor um valor de corte ideal para consideração posterior.

Devido ao tamanho limitado da amostra que poderia ser realisticamente alcançado neste estudo multicêntrico dentro da duração do estudo, não é considerado viável desenvolver e validar o valor de corte ideal identificado neste único estudo ao mesmo tempo, dividindo o população do estudo em coortes de treinamento e validação. Portanto, o valor de corte derivado deve ser considerado como uma sugestão preliminar que deve ser validada em estudos subsequentes.

Como uma análise de sensibilidade adicional, a relação entre os tercis das pontuações baseadas em sintomas e a incidência de pneumonite por radiação será testada estatisticamente usando o teste Jonckheere-Terpstra, que é um teste não paramétrico para diferenças ordenadas entre grupos de valores de pontuação. Testa a hipótese nula global de que a distribuição da variável resposta não difere entre os tercis. O teste foi desenvolvido para detectar alternativas de diferenças ordenadas, o que significa que a incidência de pneumonite aumenta com os tercis dos valores do escore.