Longontsteking bij oudere longkankerpatiënten na radiotherapie (POLCAR)

De huidige prospectieve studie onderzoekt of de resultaten van de vorige prospectieve studie gegeneraliseerd kunnen worden naar oudere patiënten van ≥65 jaar. Het belangrijkste doel is het identificeren van de optimale grensscore om pneumonitis correct te diagnosticeren en deze te onderscheiden van andere longziekten bij oudere patiënten die worden bestraald vanwege longkanker. Bovendien wordt de diagnostische waarde van een stijging van de scorepunten ten opzichte van de basisscores geëvalueerd. Dit onderzoek is een voorwaarde voor de ontwikkeling van een mobiele applicatie, waarmee patiënten thuis hun symptomen kunnen beoordelen die mogelijk verband houden met longontsteking. Deze informatie zal bijdragen aan de beslissing of longontsteking mogelijk of waarschijnlijk is en of er actie (bijv. een longarts raadplegen of een ziekenhuis bezoeken) is vereist.

Het belangrijkste doel van deze studie is het vaststellen van de prestatiekenmerken en het ontwikkelen van een beslissingsalgoritme van een nieuw symptoomgebaseerd scoresysteem met betrekking tot de identificatie van oudere patiënten die pneumonitis ontwikkelen na radiotherapie voor longkanker. Om de prestatiekarakteristieken van het symptoomgebaseerde scoresysteem voor de detectie van stralingspneumonitis bij oudere longkankerpatiënten te beoordelen, wordt de Receiver Operating Characteristic (ROC)-curve gebruikt om het verband tussen gevoeligheid en specificiteit weer te geven voor elke mogelijke grens voor de score. systeem en om het optimale scorepunt voor de detectie van stralingspneumonitis te selecteren. Het gebied onder de ROC-curve (AUC) wordt berekend om het diagnostische vermogen van het scoresysteem te beoordelen. Secundaire doelstellingen zijn onder meer de tevredenheid van de patiënt over het symptoomgebaseerde scoresysteem (symptoomvragenlijst, papieren versie), beoordeeld aan het einde van de radiotherapie.

Bij verdenking op pneumonitis ondergaan patiënten longfunctietesten. De vermoedelijke diagnose van pneumonitis wordt als bewezen beschouwd als het geforceerde uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) en de diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) tot minder dan 75% zijn afgenomen ten opzichte van de uitgangswaarden. In deze situatie ontvangen patiënten een röntgenfoto van de thorax (eventueel aangevuld met een computertomografie) in overeenstemming met de huidige standaardprocedures in het overeenkomstige deelnemende centrum. Stralingspneumonitis wordt als bevestigd beschouwd als opaciteiten beperkt tot de bestralingsvelden worden waargenomen op röntgenfoto's van de borstkas en/of troebelheid van geslepen glas (focaal of nodulair), consolidatie of beide worden waargenomen op computertomografie [19, 20]. Als de diagnose symptomatische stralingspneumonitis (graad ≥2) is bevestigd, krijgen patiënten medische interventie. De overgrote meerderheid van de patiënten krijgt prednisolon, wat wordt beschouwd als de steunpilaar van de behandeling van stralingspneumonitis. Als pneumonitis niet wordt bevestigd en de symptomen worden veroorzaakt door andere (bijv. onderliggende) ziekte, krijgen de patiënten een behandeling voor deze situatie.

De op symptomen gebaseerde somscore is gecorreleerd met pneumonitis (ja vs. nee). Aan het einde van de radiotherapie wordt patiënten gevraagd een vragenlijst in te vullen over hun tevredenheid met de score. Bij een ontevredenheidspercentage >20% moet de score worden aangepast voordat deze in toekomstige onderzoeken kan worden gebruikt. Bij een ontevredenheidspercentage >40% wordt het symptoomgebaseerde scoresysteem als niet bruikbaar beschouwd.

Op basis van berekeningen van de steekproefomvang zijn 59 proefpersonen (18 met stralingspneumonitis en 41 zonder stralingspneumonitis) vereist binnen de volledige analyseset. Ervan uitgaande dat 5% van de proefpersonen niet in aanmerking komt voor de volledige analyseset, moeten in totaal 62 proefpersonen worden ingeschreven.

De volledige analyseset omvat alle proefpersonen die zijn begonnen met radiotherapie voor longkanker.

Het primaire doel van het onderzoek is het beoordelen van de prestatiekenmerken van het symptoomgebaseerde scoresysteem voor de detectie van stralingspneumonitis. De evaluatie zal worden uitgevoerd bij die proefpersonen die beschikbaar zijn voor beoordeling van het primaire eindpunt en die ten minste 10 vragenlijsten (papieren versie) hebben ingevuld met betrekking tot het symptoomgebaseerde scoresysteem.

Om patiëntgebaseerde analyses mogelijk te maken, zullen de meerdere scorewaarden die voor elke patiënt in de loop van de tijd worden gedocumenteerd, worden teruggebracht tot slechts één klinisch relevante, patiëntspecifieke waarde. Er wordt voorzien in de volgende pragmatische en klinisch overtuigende aanpak:

• Voor proefpersonen zonder stralingspneumonitis tijdens het onderzoek wordt de maximale scorewaarde geselecteerd die tijdens het onderzoek is gedocumenteerd.
• Voor proefpersonen die stralingspneumonitis ervaren, wordt de waarde geselecteerd die op het moment van de diagnose is gedocumenteerd.

Deze patiëntspecifieke waarden vertegenwoordigen de fundamentele eenheden voor alle verdere statistische analyses. Allereerst zal voor elke mogelijke afkapwaarde van het symptoomgebaseerde scoresysteem de sensitiviteit en specificiteit worden geschat.

De ROC-curve wordt gebruikt om op een grafische manier het verband tussen gevoeligheid en specificiteit weer te geven. De term ROC staat voor Receiver Operating Characteristic en wordt gedefinieerd als de grafiek van de gevoeligheid versus 1-specificiteit (vals-positief percentage) over verschillende grenswaarden heen. Een ROC-curve die overeenkomt met een groter onderscheidend vermogen van het symptoomgebaseerde scoresysteem bevindt zich dichter bij de linkerbovenhoek. Een ROC-curve die op de diagonale lijn ligt, weerspiegelt de prestatie van een diagnostische test die niet beter is dan het toevalsniveau.

Het gebied onder de curve (AUC) vat de volledige locatie van de ROC-curve samen. De AUC is een effectieve en gecombineerde maatstaf voor de gevoeligheid en specificiteit die de inherente validiteit van het nut van de test in het algemeen beschrijft, waarbij een groter gebied een bruikbaardere test betekent. Als AUC=1 is het symptoomgebaseerde scoresysteem perfect in het onderscheid tussen proefpersonen met en zonder stralingspneumonitis. Dit gebeurt wanneer de verdeling van de scorewaarden voor de onderwerpen met en zonder evenementen elkaar niet overlappen. Daarentegen betekent AUC=0,5 dat het scoresysteem niet beter presteert dan het toeval. Daarom kan de AUC worden beschouwd als een waardevolle kwantitatieve maatstaf om het diagnostische vermogen van het symptoomgebaseerde scoresysteem te bewijzen. Een ruwe handleiding voor het classificeren van de nauwkeurigheid van een diagnostische test is het traditionele academische puntensysteem (AUC's van 0,5 - 0,6 = mislukt; 0,6-0,7 slecht; 0,7-0,8 = redelijk, 0,8-0,9 = goed en 0,9-1 = uitstekend). Daarom zal elke op symptomen gebaseerde score die leidt tot een AUC van maximaal 0,7 als onvoldoende bruikbaar worden beoordeeld en niet de moeite waard worden geacht om na te streven.

Op basis van deze definitie zal het volgende hypothesesysteem worden onderworpen aan statistische analyse:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Niet-parametrische methoden voor het schatten en testen van de AUC met gebruikmaking van de normale benadering van de asymptotische eigenschappen van de AUC met standaardfouten afgeleid door de methode van DeLong, DeLong en Clarke-Pearson zullen worden toegepast. 25]. Technisch gezien kan de LOGISTIEKE procedure van SAS (SAS Institute Inc.) met de ROCCONTRAST-instructie worden gebruikt om de AUC en de betrouwbaarheidslimiet van 95% te schatten en om de p-waarde voor de hierboven genoemde test te verschaffen. Er is vooraf een significantieniveau van tweezijdig 5% gespecificeerd.

Als statistische significantie van de AUC wordt bereikt, zal het meest informatieve (optimale) scorepunt voor het voorspellen van stralingspneumonitis worden vastgesteld. Op basis van gesprekken met verschillende experts wordt optimaliteit gedefinieerd als een score-cut-offwaarde van minimaal 90% en de specificiteit van minimaal 80%. Naast deze visuele selectie van een geschikte afkapwaarde, zal de Youden-index (gevoeligheid + specificiteit - 1) worden toegepast om een ​​optimale afkapwaarde voor te stellen voor verdere overweging.

Vanwege de beperkte steekproefomvang die realistisch gezien binnen de gegeven onderzoeksduur in dit multicentrische onderzoek zou kunnen worden bereikt, wordt het niet haalbaar geacht om de optimale afkapwaarde die in dit onderzoek is geïdentificeerd tegelijkertijd te ontwikkelen en te valideren door de onderzoekspopulatie naar opleidings- en validatiecohorten. Daarom moet de afgeleide grenswaarde worden beschouwd als een voorlopige suggestie die in vervolgonderzoek moet worden gevalideerd.

Als verdere gevoeligheidsanalyse zal de relatie tussen tertielen van de symptoomgebaseerde scores en de incidentie van stralingspneumonitis statistisch worden getest met behulp van de Jonckheere-Terpstra-test, een niet-parametrische test voor geordende verschillen tussen groepen scorewaarden. Het test de globale nulhypothese dat de verdeling van de responsvariabele niet verschilt tussen tertielen. De test is ontworpen om alternatieven voor geordende verschillen te detecteren, wat betekent dat de incidentie van pneumonitis toeneemt met de tertielen van de scorewaarden.