Pneumonitida u starších pacientů s rakovinou plic po radioterapii (POLCAR)

Tato prospektivní studie zkoumá, zda lze výsledky předchozí prospektivní studie zobecnit na starší pacienty ve věku ≥ 65 let. Jeho hlavním cílem je identifikace optimálního cut-off skóre pro správnou diagnostiku pneumonitidy a její odlišení od jiných plicních onemocnění u starších pacientů ozářených pro rakovinu plic. Kromě toho je hodnocena diagnostická hodnota nárůstu skórovacích bodů oproti základnímu skóre. Tato studie je předpokladem pro vývoj mobilní aplikace, kterou mohou pacienti používat doma k hodnocení jejich symptomů, které mohou souviset s pneumonitidou. Tyto informace přispějí k rozhodnutí, zda je pneumonitida možná nebo pravděpodobná a zda je třeba podniknout nějaké kroky (např. konzultace s pneumologem nebo návštěva nemocnice).

Hlavním cílem této studie je stanovit výkonnostní charakteristiky a vyvinout rozhodovací algoritmus nového skórovacího systému založeného na symptomech s ohledem na identifikaci starších pacientů, u kterých se po radioterapii rakoviny plic rozvinula pneumonitida. K posouzení výkonnostních charakteristik skórovacího systému založeného na příznacích pro detekci radiační pneumonitidy u starších pacientů s rakovinou plic se používá křivka provozní charakteristiky přijímače (ROC), která ukazuje spojení mezi senzitivitou a specificitou pro každou možnou hranici pro skórování. systém a vybrat optimální bod hodnocení pro detekci radiační pneumonitidy. Plocha pod křivkou ROC (AUC) se vypočítá pro posouzení diagnostické schopnosti skórovacího systému. Sekundární cíle zahrnují spokojenost pacienta se skórovacím systémem založeným na symptomech (příznakový dotazník, papírová verze), hodnocený na konci radioterapie.

V případě podezření na pneumonitidu pacienti podstupují testy plicních funkcí. Podezření na pneumonitidu je považováno za opodstatněné v případě poklesu usilovného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) a difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO) na méně než 75 % od výchozích hodnot. V této situaci je pacientům provedeno rentgenové vyšetření hrudníku (které může být doplněno o počítačovou tomografii) v souladu se současnými standardními postupy v příslušném zúčastněném centru. Radiační pneumonitida je považována za potvrzenou, pokud jsou na rentgenovém snímku hrudníku pozorovány opacity omezené na ozařovací pole a/nebo opacity ze zabroušeného skla (fokální nebo nodulární), konsolidace nebo obojí je vidět na počítačové tomografii [19, 20]. Pokud byla potvrzena diagnóza symptomatická radiační pneumonitida (stupeň ≥2), pacienti podstoupí lékařskou intervenci. Naprostá většina pacientů dostává prednisolon, který je považován za hlavní prostředek léčby radiační pneumonitidy. Pokud se pneumonitida nepotvrdí a příznaky jsou způsobeny jinými (např. základní) onemocnění, pacienti pro tuto situaci dostávají léčbu.

Součtové skóre založené na symptomech koreluje s pneumonitidou (ano vs. ne). Na konci radioterapie jsou pacienti požádáni, aby vyplnili dotazník týkající se jejich spokojenosti se skóre. V případě míry nespokojenosti > 20 % je třeba skóre upravit, než bude moci být použito v budoucích studiích. V případě míry nespokojenosti > 40 % bude systém skóre založený na symptomech považován za neužitečný.

Na základě výpočtů velikosti vzorků je v rámci úplné analytické sady požadováno 59 subjektů (18 s radiační pneumonitidou a 41 bez radiační pneumonitidy). Za předpokladu, že 5 % subjektů nebude mít nárok na úplný analytický soubor, mělo by být zapsáno celkem 62 subjektů.

Kompletní sada pro analýzu zahrnuje všechny subjekty, které zahájily radioterapii rakoviny plic.

Primárním cílem studie je posoudit výkonnostní charakteristiky skórovacího systému založeného na symptomech pro detekci radiační pneumonitidy. Hodnocení bude provedeno u těch subjektů, které jsou k dispozici pro hodnocení primárního cílového bodu a mají vyplněno alespoň 10 dotazníků (papírová verze) týkajících se systému skóre založeného na symptomech.

Aby bylo možné provádět analýzy založené na pacientovi, budou vícenásobné hodnoty skóre dokumentované pro každého pacienta v průběhu času redukovány pouze na jednu klinicky relevantní hodnotu specifickou pro pacienta. Předpokládá se následující pragmatický a klinicky přesvědčivý přístup:

• Pro subjekty bez radiační pneumonitidy během studie bude vybrána maximální hodnota skóre dokumentovaná během studie.
• Pro subjekty prodělané radiační pneumonitidou bude vybrána hodnota dokumentovaná v době diagnózy.

Tyto hodnoty specifické pro pacienta představují základní jednotky pro všechny další statistické analýzy. Nejprve bude odhadnuta citlivost a specificita pro každou možnou hraniční hodnotu skórovacího systému založeného na symptomech.

Křivka ROC se používá ke grafickému znázornění spojení mezi citlivostí a specificitou. Termín ROC je zkratka pro Receiver Operating Characteristic a je definován jako graf citlivosti versus 1-Specificity (míra falešně pozitivních výsledků) napříč různými hraničními hodnotami. Křivka ROC odpovídající větší rozlišovací schopnosti skórovacího systému založeného na symptomech je umístěna blíže k levému hornímu rohu. Křivka ROC ležící na diagonální čáře odráží výkon diagnostického testu, který není o nic lepší než úroveň náhody.

Oblast pod křivkou (AUC) shrnuje celé umístění ROC křivky. AUC je účinná a kombinovaná míra citlivosti a specificity, která popisuje inherentní validitu užitečnosti testu obecně, kde větší plocha znamená užitečnější test. Je-li AUC=1, je skórovací systém založený na symptomech dokonalý v rozlišení mezi subjekty s radiační pneumonitidou a bez ní. K tomu dochází, když se distribuce hodnot skóre pro subjekty s událostmi a bez nich nepřekrývají. Naproti tomu AUC=0,5 znamená, že skórovací systém nefunguje lépe než náhoda. Proto lze AUC považovat za cenné kvantitativní měřítko k prokázání diagnostické schopnosti skórovacího systému založeného na symptomech. Hrubým vodítkem pro klasifikaci přesnosti diagnostického testu je tradiční akademický bodový systém (AUC 0,5 – 0,6 = neúspěšný; 0,6 – 0,7 špatný; 0,7 – 0,8 = spravedlivé, 0,8-0,9 = dobrý a 0,9-1 = výborný). Jakékoli skóre založené na symptomech vedoucí k AUC nejvýše 0,7 bude tedy hodnoceno jako nedostatečně užitečné a není považováno za vhodné.

Na základě této definice bude statistickou analýzou podroben následující systém hypotéz:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Budou použity neparametrické metody pro odhad a testování AUC pomocí normální aproximace asymptotických vlastností AUC se standardními chybami odvozenými metodou DeLong, DeLong a Clarke-Pearson [ 25]. Technicky lze postup SAS (SAS Institute Inc.) LOGISTIC s příkazem ROCCONTRAST použít k odhadu AUC a jeho 95% meze spolehlivosti a k ​​poskytnutí hodnoty p pro výše zmíněný test. Předem specifikována je hladina významnosti oboustranná 5 %.

Pokud je dosaženo statistické významnosti AUC, stanoví se nejinformativnější (optimální) bod hodnocení pro predikci radiační pneumonitidy. Na základě diskusí s různými odborníky je optimalita definována jako mezní hodnota skóre s alespoň 90 % a specifičnost alespoň 80 %. Kromě tohoto vizuálního výběru vhodné hraniční hodnoty bude použit Youdenův index (senzitivita + specificita - 1), aby byla navržena optimální hraniční hodnota pro další zvážení.

Vzhledem k omezené velikosti vzorku, které by bylo možné v této multicentrické studii reálně dosáhnout během dané doby trvání studie, se nepovažuje za proveditelné vyvinout a ověřit optimální hraniční hodnotu zjištěnou v této jediné studii současně vydělením studovat populaci do školicích a validačních kohort. Odvozená hraniční hodnota by proto měla být považována za předběžný návrh, který musí být ověřen v následujících studiích.

Jako další analýza citlivosti bude statisticky testován vztah mezi tercily skóre založených na symptomech a výskytem radiační pneumonitidy pomocí testu Jonckheere-Terpstra, což je neparametrický test pro uspořádané rozdíly mezi skupinami hodnot skóre. Testuje globální nulovou hypotézu, že distribuce proměnné odpovědi se mezi tertily neliší. Test je navržen tak, aby detekoval alternativy uspořádaných rozdílů, což znamená, že výskyt pneumonitidy se zvyšuje s tertily hodnot skóre.