Пневмонит у пожилых больных раком легких после лучевой терапии (POLCAR)

Настоящее проспективное исследование выясняет, можно ли распространить результаты предыдущего проспективного исследования на пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Его основная цель — определение оптимального порогового значения для правильной диагностики пневмонита и дифференциации его от других заболеваний легких у пожилых пациентов, облученных по поводу рака легких. Кроме того, оценивается диагностическая ценность увеличения баллов по сравнению с исходными баллами. Это исследование является предпосылкой для разработки мобильного приложения, которое пациенты смогут использовать дома для оценки своих симптомов, возможно связанных с пневмонитом. Эта информация будет способствовать принятию решения о том, возможен ли пневмонит и следует ли предпринимать какие-либо действия (например, необходима консультация пульмонолога или посещение стационара).

Основная цель этого исследования — установить эксплуатационные характеристики и разработать алгоритм принятия решения новой симптоматической системы оценки для выявления пожилых пациентов, у которых развивается пневмонит после лучевой терапии рака легких. Для оценки характеристик эффективности системы оценки на основе симптомов для выявления лучевого пневмонита у пожилых пациентов с раком легких используется кривая рабочих характеристик приемника (ROC), показывающая связь между чувствительностью и специфичностью для каждого возможного порогового значения для оценки. системы и выбрать оптимальную балльную точку для выявления радиационного пневмонита. Площадь под кривой ROC (AUC) рассчитывается для оценки диагностических возможностей балльной системы. Вторичные цели включают удовлетворенность пациентов системой оценки симптомов (опросник по симптомам, бумажная версия), оцениваемой в конце лучевой терапии.

При подозрении на пневмонит пациентам проводят функциональные исследования легких. Предполагаемый диагноз пневмонита считают обоснованным при снижении объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) менее 75% от исходных значений. В этой ситуации пациентам делают рентген грудной клетки (который может быть дополнен компьютерной томографией) в соответствии с текущими стандартными процедурами в соответствующем участвующем центре. Лучевой пневмонит считается подтвержденным, если на рентгенограмме грудной клетки выявляются помутнения, ограниченные полями облучения, и/или помутнения по типу «матового стекла» (очаговые или узловые), консолидация или то и другое — на компьютерной томографии [19, 20]. При подтверждении диагноза симптоматического лучевого пневмонита (степени ≥2) больным проводят медицинское вмешательство. Подавляющее большинство пациентов получают преднизолон, который считается основой лечения лучевого пневмонита. Если пневмонит не подтвержден и симптомы вызваны другими (например, основное) заболевание, пациенты получают лечение в этой ситуации.

Сумма баллов на основе симптомов коррелирует с пневмонитом (да или нет). По окончании лучевой терапии пациентов просят заполнить анкету относительно их удовлетворенности полученной оценкой. В случае уровня неудовлетворенности >20% оценку необходимо изменить, прежде чем ее можно будет использовать в будущих исследованиях. В случае уровня неудовлетворенности >40% система оценки на основе симптомов будет считаться бесполезной.

Согласно расчетам размера выборки, в полный набор анализа необходимо включить 59 субъектов (18 с радиационным пневмонитом и 41 без радиационного пневмонита). Если предположить, что 5% субъектов не будут соответствовать требованиям для полного набора анализа, всего следует включить 62 субъекта.

Полный набор анализа включает всех субъектов, которым была начата лучевая терапия по поводу рака легких.

Основной целью исследования является оценка характеристик эффективности симптомно-ориентированной системы оценки радиационного пневмонита. Оценка будет проводиться у тех субъектов, которые доступны для оценки первичной конечной точки и заполнили не менее 10 анкет (бумажная версия) относительно системы оценки на основе симптомов.

Чтобы обеспечить возможность проведения анализа на основе пациентов, несколько значений баллов, документированных для каждого пациента с течением времени, будут сокращены только до одного клинически значимого, специфичного для пациента значения. Предусмотрен следующий прагматичный и клинически убедительный подход:

• Для субъектов, у которых во время исследования не было лучевого пневмонита, будет выбрано максимальное значение балла, зафиксированное на протяжении всего исследования.
• Для субъектов, страдающих радиационным пневмонитом, будет выбрано значение, зафиксированное на момент постановки диагноза.

Эти специфичные для пациента значения представляют собой фундаментальные единицы для всех дальнейших статистических анализов. Прежде всего, чувствительность и специфичность будут оценены для каждого возможного порогового значения системы оценки на основе симптомов.

Кривая ROC используется для графического отображения связи между чувствительностью и специфичностью. Термин ROC означает «Рабочая характеристика приемника» и определяется как график зависимости чувствительности от 1-специфичности (частота ложноположительных результатов) при различных пороговых значениях. Кривая ROC, соответствующая большей дискриминантной способности системы оценки на основе симптомов, расположена ближе к верхнему левому углу. Кривая ROC, лежащая на диагональной линии, отражает эффективность диагностического теста, не превышающую уровень вероятности.

Площадь под кривой (AUC) суммирует все местоположение кривой ROC. AUC — это эффективная комбинированная мера чувствительности и специфичности, которая описывает внутреннюю достоверность полезности теста в целом, где большая площадь означает более полезный тест. Если AUC=1, система оценки на основе симптомов является идеальной для дифференциации пациентов с радиационным пневмонитом и без него. Это происходит тогда, когда распределения значений баллов для испытуемых с событиями и без них не перекрываются. Напротив, AUC=0,5 означает, что система подсчета очков работает не лучше, чем случайность. Таким образом, AUC можно рассматривать как ценный количественный показатель, подтверждающий диагностическую способность системы оценки на основе симптомов. Приблизительным ориентиром для классификации точности диагностического теста является традиционная система академических баллов (AUC 0,5–0,6 = неудачно; 0,6–0,7 плохо; 0,7–0,8). = удовлетворительно, 0,8-0,9 = хорошо и 0,9-1 = отлично). Таким образом, любая оценка на основе симптомов, ведущая к AUC не более 0,7, будет оценена как недостаточно полезная и не будет считаться заслуживающей внимания.

На основании этого определения статистическому анализу будет подвергнута следующая система гипотез:

H0: AUC=0,7 по сравнению с H1: AUC ≠0,7. Будут применяться непараметрические методы оценки и тестирования AUC с использованием нормальной аппроксимации асимптотических свойств AUC со стандартными ошибками, полученными методом Делонга, ДеЛонга и Кларка-Пирсона [ 25]. Технически процедура SAS (SAS Institute Inc.) LOGISTIC с оператором ROCCONTRAST может использоваться для оценки AUC и ее доверительного предела 95%, а также для получения значения p для упомянутого выше теста. Заранее задан уровень двусторонней значимости 5%.

Если будет достигнута статистическая значимость AUC, будет установлена ​​наиболее информативная (оптимальная) оценка для прогнозирования радиационного пневмонита. На основании обсуждений с различными экспертами оптимальность определяется как пороговое значение балла не менее 90% и специфичность не менее 80%. В дополнение к визуальному выбору подходящего порогового значения будет применяться индекс Юдена (чувствительность + специфичность – 1), чтобы предложить оптимальное пороговое значение для дальнейшего рассмотрения.

Из-за ограниченного размера выборки, которого можно было бы реально достичь в этом многоцентровом исследовании в течение заданной продолжительности исследования, не представляется возможным одновременно разработать и подтвердить оптимальное пороговое значение, определенное в рамках этого единственного исследования, путем деления исследуемую популяцию в когорты для обучения и проверки. Таким образом, полученное пороговое значение следует рассматривать как предварительное предположение, которое необходимо проверить в последующих исследованиях.

В качестве дальнейшего анализа чувствительности взаимосвязь между тертилями оценок, основанных на симптомах, и заболеваемостью радиационным пневмонитом будет статистически проверена с использованием теста Джонкхира-Терпстры, который представляет собой непараметрический тест для упорядоченных различий между группами значений оценок. Он проверяет глобальную нулевую гипотезу о том, что распределение переменной ответа не различается среди тертилей. Тест предназначен для выявления альтернатив упорядоченных различий, а это означает, что заболеваемость пневмонитом увеличивается с увеличением тертилей значений баллов.