Pneumonitis bei älteren Lungenkrebspatienten nach Strahlentherapie (POLCAR)

Die vorliegende prospektive Studie untersucht, ob die Ergebnisse der vorherigen prospektiven Studie auf ältere Patienten ab 65 Jahren übertragen werden können. Sein Hauptziel ist die Ermittlung des optimalen Cut-off-Scores zur korrekten Diagnose einer Pneumonitis und zur Unterscheidung von anderen Lungenerkrankungen bei älteren Patienten, die wegen Lungenkrebs bestrahlt wurden. Darüber hinaus wird der diagnostische Wert einer Erhöhung der Scoring-Punkte gegenüber den Baseline-Scores bewertet. Diese Studie ist Voraussetzung für die Entwicklung einer mobilen Anwendung, mit der die Patienten zu Hause ihre Symptome bewerten können, die möglicherweise mit einer Lungenentzündung in Zusammenhang stehen. Diese Informationen tragen zur Entscheidung bei, ob eine Pneumonitis möglich oder wahrscheinlich ist und ob Maßnahmen (z. B. (Konsultation eines Lungenarztes oder Besuch eines Krankenhauses) ist erforderlich.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Leistungsmerkmale zu ermitteln und einen Entscheidungsalgorithmus eines neuen symptombasierten Bewertungssystems im Hinblick auf die Identifizierung älterer Patienten zu entwickeln, die nach Strahlentherapie bei Lungenkrebs eine Pneumonitis entwickeln. Um die Leistungsmerkmale des symptombasierten Bewertungssystems zur Erkennung von Strahlenpneumonitis bei älteren Lungenkrebspatienten zu bewerten, wird die ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) verwendet, um den Zusammenhang zwischen Sensitivität und Spezifität für jeden möglichen Grenzwert für die Bewertung darzustellen System zu ermitteln und den optimalen Bewertungspunkt für die Erkennung einer Strahlenpneumonitis auszuwählen. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) wird berechnet, um die Diagnosefähigkeit des Bewertungssystems zu beurteilen. Zu den sekundären Zielen gehört die Zufriedenheit des Patienten mit dem symptombasierten Bewertungssystem (Symptomfragebogen, Papierversion), das am Ende der Strahlentherapie bewertet wird.

Bei Verdacht auf eine Lungenentzündung werden Lungenfunktionstests durchgeführt. Die Verdachtsdiagnose einer Pneumonitis gilt als begründet, wenn das forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) gegenüber den Ausgangswerten auf weniger als 75 % absinken. In diesem Fall erhalten die Patienten eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (ggf. ergänzt durch eine Computertomographie) nach den aktuellen Standardverfahren des jeweiligen teilnehmenden Zentrums. Eine Strahlenpneumonitis gilt als bestätigt, wenn im Röntgenthorax eine auf die Bestrahlungsfelder beschränkte Trübung und/oder in der Computertomographie Trübungen im Mattglas (fokal oder nodulär), eine Konsolidierung oder beides erkennbar sind [19, 20]. Wenn die Diagnose einer symptomatischen Strahlenpneumonitis (Grad ≥2) bestätigt wurde, erhalten die Patienten eine medizinische Intervention. Die überwiegende Mehrheit der Patienten erhält Prednisolon, das als Hauptbestandteil der Behandlung einer Strahlenpneumonitis gilt. Wenn eine Pneumonitis nicht bestätigt ist und die Symptome durch andere Ursachen verursacht werden (z. B. Bei Vorliegen einer Grunderkrankung erhalten die Patienten eine Behandlung für diese Situation.

Der symptombasierte Summenscore korreliert mit der Pneumonitis (ja vs. nein). Am Ende der Strahlentherapie werden die Patienten gebeten, einen Fragebogen zu ihrer Zufriedenheit mit dem Ergebnis auszufüllen. Bei einer Unzufriedenheitsrate >20 % muss der Score angepasst werden, bevor er in zukünftigen Studien verwendet werden kann. Bei einer Unzufriedenheitsrate >40 % wird das symptombasierte Bewertungssystem als nicht sinnvoll erachtet.

Basierend auf den Berechnungen der Stichprobengröße sind für das vollständige Analyseset 59 Probanden (18 mit Strahlenpneumonitis und 41 ohne Strahlenpneumonitis) erforderlich. Unter der Annahme, dass 5 % der Probanden sich nicht für den vollständigen Analysesatz qualifizieren, sollten insgesamt 62 Probanden eingeschrieben sein.

Das vollständige Analyseset umfasst alle Probanden, die mit einer Strahlentherapie gegen Lungenkrebs begonnen haben.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Leistungsmerkmale des symptombasierten Bewertungssystems zur Erkennung einer Strahlenpneumonitis zu bewerten. Die Auswertung wird bei denjenigen Probanden durchgeführt, die für die Beurteilung des primären Endpunkts zur Verfügung stehen und mindestens 10 Fragebögen (Papierversion) zum symptombasierten Bewertungssystem ausgefüllt haben.

Um patientenbasierte Analysen zu ermöglichen, werden die im Laufe der Zeit für jeden Patienten dokumentierten multiplen Score-Werte auf nur einen klinisch relevanten, patientenspezifischen Wert reduziert. Folgender pragmatischer und klinisch überzeugender Ansatz ist vorgesehen:

• Für Probanden ohne Strahlenpneumonitis während des Studiums wird der während des gesamten Studiums dokumentierte maximale Punktewert ausgewählt.
• Für Patienten mit Strahlenpneumonitis wird der zum Zeitpunkt der Diagnose dokumentierte Wert ausgewählt.

Diese patientenspezifischen Werte stellen die Grundeinheiten für alle weiteren statistischen Analysen dar. Zunächst werden Sensitivität und Spezifität für jeden möglichen Grenzwert des symptombasierten Bewertungssystems abgeschätzt.

Mithilfe der ROC-Kurve wird der Zusammenhang zwischen Sensitivität und Spezifität grafisch dargestellt. Der Begriff ROC steht für Receiver Operating Characteristic und ist definiert als die Darstellung der Empfindlichkeit gegenüber der 1-Spezifität (Falsch-Positiv-Rate) über verschiedene Grenzwerte hinweg. Eine ROC-Kurve, die einer größeren Unterscheidungsfähigkeit des symptombasierten Bewertungssystems entspricht, befindet sich näher an der oberen linken Ecke. Eine auf der diagonalen Linie liegende ROC-Kurve spiegelt die Leistung eines Diagnosetests wider, die nicht besser als das Zufallsniveau ist.

Die Fläche unter der Kurve (AUC) fasst die gesamte Position der ROC-Kurve zusammen. Die AUC ist ein wirksames und kombiniertes Maß für die Sensitivität und Spezifität, das die inhärente Gültigkeit der Nützlichkeit des Tests im Allgemeinen beschreibt, wobei eine größere Fläche einen nützlicheren Test bedeutet. Bei AUC=1 ist das symptombasierte Bewertungssystem perfekt für die Unterscheidung zwischen Probanden mit und ohne Strahlenpneumonitis. Dies geschieht, wenn sich die Verteilung der Score-Werte für die Probanden mit und ohne Ereignisse nicht überschneidet. Im Gegensatz dazu bedeutet AUC=0,5, dass das Bewertungssystem nicht besser abschneidet als der Zufall. Daher kann die AUC als wertvolles quantitatives Maß zum Nachweis der diagnostischen Fähigkeit des symptombasierten Bewertungssystems angesehen werden. Eine grobe Richtlinie zur Klassifizierung der Genauigkeit eines Diagnosetests ist das traditionelle akademische Punktesystem (AUCs von 0,5 – 0,6 = nicht bestanden; 0,6 – 0,7 schlecht; 0,7 – 0,8). = mittelmäßig, 0,8-0,9 = gut und 0,9-1 = ausgezeichnet). Daher wird jeder symptombasierte Score, der zu einer AUC von höchstens 0,7 führt, als nicht ausreichend nützlich eingestuft und nicht als erstrebenswert erachtet.

Basierend auf dieser Definition wird das folgende Hypothesensystem einer statistischen Analyse unterzogen:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Es werden nichtparametrische Methoden zur AUC-Schätzung und -Prüfung unter Verwendung der Normalnäherung der asymptotischen Eigenschaften der AUC mit Standardfehlern angewendet, die nach der Methode von DeLong, DeLong und Clarke-Pearson abgeleitet wurden [ 25]. Technisch gesehen kann das LOGISTIC-Verfahren von SAS (SAS Institute Inc.) mit der ROCCONTRAST-Anweisung verwendet werden, um die AUC und ihre 95 %-Konfidenzgrenze zu schätzen und den p-Wert für den oben genannten Test bereitzustellen. Vorgegeben ist ein Signifikanzniveau von zweiseitig 5 %.

Wenn die statistische Signifikanz der AUC erreicht ist, wird der aussagekräftigste (optimale) Bewertungspunkt zur Vorhersage einer Strahlenpneumonitis ermittelt. Basierend auf Diskussionen mit verschiedenen Experten wird die Optimalität als ein Score-Cut-off-Wert von mindestens 90 % und die Spezifität von mindestens 80 % definiert. Zusätzlich zu dieser visuellen Auswahl eines geeigneten Grenzwerts wird der Youden-Index (Sensitivität + Spezifität – 1) angewendet, um einen optimalen Grenzwert für die weitere Betrachtung vorzuschlagen.

Aufgrund der begrenzten Stichprobengröße, die in dieser multizentrischen Studie innerhalb der gegebenen Studiendauer realistischerweise erreicht werden könnte, wird es nicht als machbar angesehen, den in dieser einzelnen Studie ermittelten optimalen Cut-off-Wert gleichzeitig durch Division zu entwickeln und zu validieren Studienpopulation in Trainings- und Validierungskohorten. Daher sollte der abgeleitete Grenzwert als vorläufiger Vorschlag betrachtet werden, der in nachfolgenden Studien validiert werden muss.

Als weitere Sensitivitätsanalyse wird die Beziehung zwischen Tertilen der symptombasierten Scores und der Inzidenz von Strahlenpneumonitis mithilfe des Jonckheere-Terpstra-Tests statistisch getestet, einem nichtparametrischen Test für geordnete Unterschiede zwischen Gruppen von Score-Werten. Es testet die globale Nullhypothese, dass sich die Verteilung der Antwortvariablen zwischen den Tertilen nicht unterscheidet. Der Test soll Alternativen zu geordneten Unterschieden erkennen, was bedeutet, dass die Inzidenz von Pneumonitis mit den Tertilen der Score-Werte zunimmt.