Neumonitis en pacientes mayores con cáncer de pulmón después de la radioterapia (POLCAR)

El presente estudio prospectivo investiga si los resultados del ensayo prospectivo anterior pueden generalizarse a pacientes de edad avanzada ≥65 años. Su principal objetivo es la identificación de la puntuación de corte óptima para diagnosticar correctamente la neumonitis y discriminarla de otras enfermedades pulmonares en pacientes ancianos irradiados por cáncer de pulmón. Además, se evalúa el valor diagnóstico de un aumento de los puntos con respecto a las puntuaciones iniciales. Este estudio es un requisito previo para el desarrollo de una aplicación móvil, que los pacientes pueden utilizar en casa para calificar sus síntomas posiblemente relacionados con la neumonitis. Esta información contribuirá a la decisión sobre si la neumonitis es posible o probable y si se debe tomar alguna medida (p. ej. Se requiere consultar a un neumólogo o visitar un hospital).

El objetivo principal de este ensayo es establecer las características de rendimiento y desarrollar un algoritmo de decisión de un nuevo sistema de puntuación basado en síntomas con respecto a la identificación de pacientes de edad avanzada que desarrollan neumonitis después de la radioterapia para el cáncer de pulmón. Para evaluar las características de rendimiento del sistema de puntuación basado en síntomas para la detección de neumonitis por radiación en pacientes ancianos con cáncer de pulmón, se utiliza la curva de características operativas del receptor (ROC) para mostrar la conexión entre la sensibilidad y la especificidad para cada punto de corte posible para la puntuación. sistema y seleccionar el punto de puntuación óptimo para la detección de neumonitis por radiación. El área bajo la curva ROC (AUC) se calcula para evaluar la capacidad de diagnóstico del sistema de puntuación. Los objetivos secundarios incluyen la satisfacción del paciente con el sistema de puntuación basado en síntomas (cuestionario de síntomas, versión en papel), evaluado al final de la radioterapia.

En caso de sospecha de neumonitis, los pacientes se someten a pruebas de función pulmonar. El diagnóstico de sospecha de neumonitis se considera fundamentado en caso de una disminución del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y de la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) a menos del 75% de los valores iniciales. En esta situación, los pacientes reciben una radiografía de tórax (que podrá complementarse con una tomografía computarizada) de acuerdo con los procedimientos estándar vigentes en el centro participante correspondiente. La neumonitis por radiación se considera confirmada si se observan opacidades confinadas a los campos de irradiación en la radiografía de tórax y/o opacidades en vidrio esmerilado (focales o nodulares), consolidación o ambas en la tomografía computarizada [19, 20]. Si se ha confirmado el diagnóstico de neumonitis por radiación sintomática (grado ≥2), los pacientes reciben intervención médica. La gran mayoría de los pacientes reciben prednisolona, ​​que se considera la base del tratamiento de la neumonitis por radiación. Si la neumonitis no se confirma y los síntomas son causados ​​por otros (p. ej. enfermedad subyacente), los pacientes reciben tratamiento para esta situación.

La puntuación suma basada en síntomas se correlaciona con la neumonitis (sí frente a no). Al final de la radioterapia, se pide a los pacientes que completen un cuestionario sobre su satisfacción con la puntuación. En caso de una tasa de insatisfacción >20%, la puntuación necesita modificaciones antes de que pueda usarse en estudios futuros. En caso de una tasa de insatisfacción >40%, el sistema de puntuación basado en síntomas se considerará no útil.

Según los cálculos del tamaño de la muestra, se requieren 59 sujetos (18 con neumonitis por radiación y 41 sin neumonitis por radiación) dentro del conjunto de análisis completo. Suponiendo que el 5 % de los sujetos no calificarán para el conjunto de análisis completo, se debe inscribir un total de 62 sujetos.

El conjunto de análisis completo incluye a todos los sujetos que iniciaron radioterapia para el cáncer de pulmón.

El objetivo principal del estudio es evaluar las características de rendimiento del sistema de puntuación basado en síntomas para la detección de neumonitis por radiación. La evaluación se realizará en aquellos sujetos que estén disponibles para la evaluación del criterio de valoración principal y hayan completado al menos 10 cuestionarios (versión impresa) sobre el sistema de puntuación basado en síntomas.

Para permitir análisis basados ​​en pacientes, los múltiples valores de puntuación documentados para cada paciente a lo largo del tiempo se reducirán a un solo valor clínicamente relevante y específico del paciente. Se prevé el siguiente enfoque pragmático y clínicamente persuasivo:

• Para sujetos sin neumonitis por radiación durante el estudio, se seleccionará el valor de puntuación máximo documentado durante todo el estudio.
• Para sujetos que experimenten neumonitis por radiación, se seleccionará el valor documentado en el momento del diagnóstico.

Estos valores específicos de cada paciente representan las unidades fundamentales para todos los análisis estadísticos posteriores. En primer lugar, se estimarán la sensibilidad y la especificidad para cada valor de corte posible del sistema de puntuación basado en síntomas.

La curva ROC se utiliza para mostrar de forma gráfica la conexión entre sensibilidad y especificidad. El término ROC significa Característica Operativa del Receptor y se define como el gráfico de sensibilidad versus 1-especificidad (tasa de falsos positivos) a través de distintos límites. Más cerca de la esquina superior izquierda se encuentra una curva ROC correspondiente a una mayor capacidad discriminante del sistema de puntuación basado en síntomas. Una curva ROC situada sobre la línea diagonal refleja el rendimiento de una prueba de diagnóstico que no es mejor que el nivel de probabilidad.

El área bajo la curva (AUC) resume toda la ubicación de la curva ROC. El AUC es una medida eficaz y combinada de la sensibilidad y la especificidad que describe la validez inherente de la utilidad de la prueba en general, donde un área mayor significa una prueba más útil. Si AUC = 1, el sistema de puntuación basado en síntomas es perfecto para diferenciar entre sujetos con y sin neumonitis por radiación. Esto sucede cuando la distribución de los valores de puntuación de las materias con y sin eventos no se superponen. Por el contrario, AUC=0,5 significa que el sistema de puntuación no funciona mejor que el azar. Por lo tanto, el AUC puede considerarse una medida cuantitativa valiosa para demostrar la capacidad diagnóstica del sistema de puntuación basado en síntomas. Una guía aproximada para clasificar la precisión de una prueba de diagnóstico es el sistema tradicional de puntos académicos (AUC de 0,5 - 0,6 = reprobado; 0,6-0,7 deficiente; 0,7-0,8 = regular, 0,8-0,9 = bueno y 0,9-1 = excelente). Por lo tanto, cualquier puntuación basada en síntomas que conduzca a un AUC de como máximo 0,7 se considerará insuficientemente útil y no se considerará que valga la pena seguirla.

A partir de esta definición, se someterá a análisis estadístico el siguiente sistema de hipótesis:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Se aplicarán métodos no paramétricos para la estimación y prueba del AUC utilizando la aproximación normal de las propiedades asintóticas del AUC con errores estándar derivados por el método de DeLong, DeLong y Clarke-Pearson [ 25]. Técnicamente, el procedimiento LOGISTIC de SAS (SAS Institute Inc.) con la declaración ROCCONTRAST se puede utilizar para estimar el AUC y su límite de confianza del 95 % y proporcionar el valor p para la prueba mencionada anteriormente. Se preespecifica un nivel de significancia bilateral del 5%.

Si se alcanza la significación estadística del AUC, se establecerá el punto de puntuación más informativo (óptimo) para predecir la neumonitis por radiación. Según conversaciones con varios expertos, la optimización se define como un valor de corte de puntuación con al menos el 90 % y la especificidad al menos el 80 %. Además de esta selección visual de un valor de corte adecuado, se aplicará el índice de Youden (sensibilidad + especificidad - 1) para proponer un valor de corte óptimo para su posterior consideración.

Debido al tamaño de muestra limitado que podría lograrse de manera realista en este ensayo multicéntrico dentro de la duración del estudio dada, no se considera factible desarrollar y validar el valor de corte óptimo identificado dentro de este estudio único al mismo tiempo dividiendo el población de estudio en cohortes de entrenamiento y validación. Por lo tanto, el valor de corte obtenido debe considerarse como una sugerencia preliminar que debe validarse en estudios posteriores.

Como análisis de sensibilidad adicional, la relación entre los terciles de las puntuaciones basadas en síntomas y la incidencia de neumonitis por radiación se probará estadísticamente utilizando la prueba de Jonckheere-Terpstra, que es una prueba no paramétrica para diferencias ordenadas entre grupos de valores de puntuación. Pone a prueba la hipótesis nula global de que la distribución de la variable de respuesta no difiere entre terciles. La prueba está diseñada para detectar alternativas de diferencias ordenadas, lo que significa que la incidencia de neumonitis aumenta con los terciles de los valores de puntuación.