Polmonite nei pazienti anziani con cancro al polmone dopo radioterapia (POLCAR)

Il presente studio prospettico indaga se i risultati del precedente studio prospettico possano essere generalizzati a pazienti anziani di età ≥65 anni. Il suo obiettivo principale è l'identificazione del punteggio cut-off ottimale per diagnosticare correttamente la polmonite e discriminarla da altre malattie polmonari nei pazienti anziani irradiati per cancro ai polmoni. Inoltre, viene valutato il valore diagnostico di un aumento dei punti rispetto ai punteggi di base. Questo studio è un prerequisito per lo sviluppo di un'applicazione mobile, che può essere utilizzata dai pazienti a casa per valutare i loro sintomi possibilmente correlati alla polmonite. Queste informazioni contribuiranno alla decisione se la polmonite è possibile o probabile e se eventuali azioni (ad es. è necessario consultare un pneumologo o visitare un ospedale).

L'obiettivo principale di questo studio è quello di stabilire le caratteristiche prestazionali e di sviluppare un algoritmo decisionale per un nuovo sistema di punteggio basato sui sintomi rispetto all'identificazione dei pazienti anziani che sviluppano polmonite dopo radioterapia per cancro ai polmoni. Per valutare le caratteristiche prestazionali del sistema di punteggio basato sui sintomi per il rilevamento della polmonite da radiazioni nei pazienti anziani con cancro del polmone, viene utilizzata la curva ROC (Receiver Operating Characteristic) per mostrare la connessione tra sensibilità e specificità per ogni possibile cut-off per il punteggio sistema e per selezionare il punto di punteggio ottimale per il rilevamento della polmonite da radiazioni. L'area sotto la curva ROC (AUC) viene calcolata per valutare la capacità diagnostica del sistema di punteggio. Gli obiettivi secondari includono la soddisfazione del paziente con il sistema di punteggio basato sui sintomi (questionario sui sintomi, versione cartacea), valutato al termine della radioterapia.

In caso di sospetta polmonite, i pazienti vengono sottoposti a test di funzionalità polmonare. La diagnosi sospetta di polmonite è considerata fondata in caso di diminuzione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e della capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) a meno del 75% rispetto ai valori basali. In questa situazione, i pazienti vengono sottoposti a una radiografia del torace (che può essere integrata da una tomografia computerizzata) secondo le procedure standard attuali presso il centro partecipante corrispondente. La polmonite da radiazioni è considerata confermata se alla radiografia del torace si osservano opacità confinate ai campi di irradiazione e/o opacità a vetro smerigliato (focali o nodulari), consolidamenti o entrambi alla tomografia computerizzata [19, 20]. Se la diagnosi di polmonite da radiazioni sintomatica (grado ≥ 2) è stata confermata, i pazienti ricevono un intervento medico. La stragrande maggioranza dei pazienti riceve prednisolone, che è considerato il pilastro del trattamento per la polmonite da radiazioni. Se la polmonite non è confermata e i sintomi sono causati da altri fattori (ad es. malattia sottostante), i pazienti ricevono un trattamento per questa situazione.

Il punteggio totale basato sui sintomi è correlato alla polmonite (sì vs. no). Al termine della radioterapia, ai pazienti viene chiesto di compilare un questionario riguardante la loro soddisfazione rispetto al punteggio. In caso di un tasso di insoddisfazione >20%, il punteggio necessita di modifiche prima di poter essere utilizzato in studi futuri. In caso di tasso di insoddisfazione >40%, il sistema di punteggio basato sui sintomi sarà considerato non utile.

In base ai calcoli relativi alle dimensioni del campione, sono necessari 59 soggetti (18 con polmonite da radiazioni e 41 senza polmonite da radiazioni) all'interno del set di analisi completo. Supponendo che il 5% dei soggetti non si qualificherà per il set di analisi completo, dovrebbero essere arruolati un totale di 62 soggetti.

Il set di analisi completo comprende tutti i soggetti che hanno iniziato la radioterapia per il cancro del polmone.

Lo scopo principale dello studio è valutare le caratteristiche prestazionali del sistema di punteggio basato sui sintomi per l'individuazione della polmonite da radiazioni. La valutazione verrà eseguita nei soggetti che sono disponibili per la valutazione dell'endpoint primario e hanno completato almeno 10 questionari (versione cartacea) relativi al sistema di punteggio basato sui sintomi.

Per consentire analisi basate sul paziente, i valori di punteggio multipli documentati per ciascun paziente nel tempo saranno ridotti a un solo valore clinicamente rilevante e specifico per il paziente. È previsto il seguente approccio pragmatico e clinicamente persuasivo:

• Per i soggetti senza polmonite da radiazioni durante lo studio, verrà selezionato il valore del punteggio massimo documentato durante lo studio.
• Per i soggetti affetti da polmonite da radiazioni verrà selezionato il valore documentato al momento della diagnosi.

Questi valori specifici del paziente rappresentano le unità fondamentali per tutte le ulteriori analisi statistiche. Innanzitutto, verranno stimate la sensibilità e la specificità per ogni possibile valore cut-off del sistema di punteggio basato sui sintomi.

La curva ROC viene utilizzata per mostrare in modo grafico la connessione tra sensibilità e specificità. Il termine ROC sta per Caratteristica operativa del ricevitore ed è definito come il grafico della sensibilità rispetto alla specificità 1 (tasso di falsi positivi) attraverso diversi cut-off. Una curva ROC corrispondente alla maggiore capacità discriminante del sistema di punteggio basato sui sintomi si trova più vicino all'angolo in alto a sinistra. Una curva ROC che giace sulla linea diagonale riflette la prestazione di un test diagnostico che non è migliore del livello casuale.

L'area sotto la curva (AUC) riassume l'intera posizione della curva ROC. L'AUC è una misura efficace e combinata della sensibilità e della specificità che descrive la validità intrinseca dell'utilità del test in generale, dove un'area maggiore significa un test più utile. Se AUC=1 il sistema di punteggio basato sui sintomi è perfetto nella differenziazione tra soggetti con e senza polmonite da radiazioni. Ciò accade quando la distribuzione dei valori del punteggio per i soggetti con e senza eventi non si sovrappone. Al contrario, AUC=0,5 significa che il sistema di punteggio non funziona meglio del caso. Pertanto, l’AUC può essere considerata una misura quantitativa preziosa per dimostrare la capacità diagnostica del sistema di punteggio basato sui sintomi. Una guida approssimativa per classificare l'accuratezza di un test diagnostico è il tradizionale sistema di punteggio accademico (AUC di 0,5 - 0,6 = fallito; 0,6-0,7 scarso; 0,7-0,8 = discreto, 0,8-0,9 = buono e 0,9-1 = eccellente). Pertanto, qualsiasi punteggio basato sui sintomi che porti a un’AUC pari al massimo a 0,7 sarà valutato insufficientemente utile e non sarà considerato degno di essere perseguito.

Sulla base di questa definizione, verrà sottoposto ad analisi statistica il seguente sistema di ipotesi:

H0: AUC=0,7 rispetto a H1: AUC ≠0,7 Verranno applicati metodi non parametrici per la stima e il test dell'AUC utilizzando l'approssimazione normale delle proprietà asintotiche dell'AUC con errori standard derivati ​​dal metodo di DeLong, DeLong e Clarke-Pearson [ 25]. Tecnicamente, la procedura LOGISTIC di SAS (SAS Institute Inc.) con la dichiarazione ROCCONTRAST può essere utilizzata per stimare l'AUC e il suo limite di confidenza al 95% e per fornire il valore p per il test sopra menzionato. È prespecificato un livello di significatività bilaterale del 5%.

Se viene raggiunta la significatività statistica dell'AUC, verrà stabilito il punto di punteggio più informativo (ottimale) per prevedere la polmonite da radiazioni. Sulla base di discussioni con vari esperti, l'ottimalità è definita come un valore limite del punteggio pari ad almeno il 90% e la specificità pari ad almeno l'80%. Oltre a questa selezione visiva di un valore limite adeguato, verrà applicato l'indice di Youden (sensibilità + specificità - 1) per proporre un valore limite ottimale per ulteriori considerazioni.

A causa della dimensione limitata del campione che potrebbe essere realisticamente raggiunta in questo studio multicentrico entro la durata stabilita dello studio, non è considerato fattibile sviluppare e convalidare contemporaneamente il valore cut-off ottimale identificato nell'ambito di questo singolo studio dividendo il studiare la popolazione in coorti di formazione e validazione. Pertanto, il valore soglia derivato dovrebbe essere considerato come un suggerimento preliminare che dovrà essere validato in studi successivi.

Come ulteriore analisi di sensibilità, la relazione tra terzili dei punteggi basati sui sintomi e l'incidenza della polmonite da radiazioni sarà testata statisticamente utilizzando il test Jonckheere-Terpstra che è un test non parametrico per differenze ordinate tra gruppi di valori di punteggio. Verifica l'ipotesi nulla globale secondo cui la distribuzione della variabile di risposta non differisce tra i terzili. Il test è progettato per rilevare alternative di differenze ordinate, il che significa che l'incidenza della polmonite aumenta con i terzili dei valori del punteggio.