Gjenbruk av Siponimod for Alzheimers sykdom (SIPO1-AD)
2. mars 2026 oppdatert av: St. Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix
SIPO1-AD: en fase II klinisk studie for vurdering av sikkerhet, tolerabilitet og effekt av Siponimod hos pasienter med mild Alzheimers sykdom demens
Samarbeid med spesialitetskolleger i multippel sklerose (MS) førte til at vi formulerte den sentrale hypotesen om at Siponimod kunne senke frekvensen av hjerneatrofi hos personer med Alzheimers sykdom (AD).
For å teste vår sentrale hypotese, vil vi utføre en 18-måneders fase II, dobbeltblind, randomisert, toarmet, placebokontrollert, proof-of-concept klinisk studie i tidlige AD-personer (dvs.
mild AD) som vil få en økende dose Siponimod eller placebo i forholdet 2:1 i 12 måneder, etterfulgt av en utvaskingsperiode på 6 måneder.
De primære utfallsmålene er sikkerhet og tolerabilitet av Siponimod hos pasienter med mild AD.
De sekundære utfallsmålene er frekvensen av hjerneatrofi avledet fra volumetrisk MR (vMRI) som en proxy for nevrodegenerasjon utført ved baseline, 6, 12 og 18 måneder.
De tertiære utfallsmålene er endringene i kognisjon og nivåene av AD-assosierte (f.eks. Aβ og tau) og inflammatoriske biomarkører i CSF etter Siponimod-eksponering.
I en utforskende innsats vil vi også måle plasma inflammatoriske markører under hele varigheten av studien for å undersøke om en eller flere av disse markørene kan brukes som dynamiske surrogatmarkører for behandlingsrespons.
Ved å bruke vår unike erfaring med gjenbruk av immunmodulerende legemidler for AD (og NCT #04032626), bruker vi i dette prosjektet elementer av klinisk utprøvingsdesign som vi mener var vellykket og gjorde noen justeringer for å passe til de farmakologiske og toksiske egenskapene til Siponimod.
Studieoversikt
Status
Rekruttering
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Alzheimers sykdom (AD) er en nevrodegenerativ lidelse med flere komplekse nevropatologier som mistenkes å utvikle seg sekvensielt, men som overlapper over tid når symptomene utvikler seg til demens.
For å være effektive vil fremtidige intervensjonsstrategier sannsynligvis kreve kombinasjonsterapier eller pleiotrope midler for å takle flere AD molekylære patogene veier samtidig.
I mer enn et tiår har gruppen vår undersøkt gjenbruken av immunmodulatorer for AD.
Nylige diskusjoner med samarbeidspartnere som spesialiserer seg på multippel sklerose antyder at sfingosin-1-fosfatreseptor (S1PR) modulatorer er sterke kandidater for gjenbruk i AD.
S1PR-modulatorer er faktisk blod-hjernebarriere (BBB) penetrerende og viser pleiotropiske virkninger, inkludert immunmodulering og nevrobeskyttende egenskaper.
S1P er et allsidig endogent molekyl som regulerer flere signalveier ved å binde seg til fem G-proteinkoblede reseptorer, som uttrykkes i høye nivåer i hjerte-, vaskulære-, immun- og hjerneceller.
Denne utbredte lokaliseringen av S1PR var det historiske grunnlaget for Novartis Pharmaceuticals, Inc. for å utvikle orale formuleringer av S1PR-modulatorer for multippel sklerose (MS), som viste seg vellykket og resulterte i to markedsførte orale forbindelser (dvs. fingolimod og Siponimod).
I dette prosjektet har vi til hensikt å samarbeide med Novartis for å bruke den sist FDA-godkjente S1PR-modulatoren, Siponimod.
Basert på litteratur om MS og dyreforsøk antar vi at Siponimod kan endre frekvensen av nevrodegenerasjon målt ved å senke frekvensen av hjerneatrofi hos pasienter med mild AD demens.
I denne fase II, proof-of-concept, translasjonelle kliniske studien, vil pasienter med mild AD demens bli randomisert 2:1 og vil motta gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker opp til sluttdosen på 1 mg/dag. (N=70) eller placebo (N=35) i 12 måneder.
Dette vil bli fulgt av en 6-måneders utvaskingsperiode.
Siponimod har vist positive immunmodulerende og nevrobeskyttende virkninger hos MS-pasienter, og fordi toksisitetsprofilen er gunstig for bruk hos eldre individer, har Siponimod et sterkt potensial til å endre markører for mild AD-demenspatologi og sykdomsforløp.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Antatt)
105
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiekontakt
- Navn: Marwan N Sabbagh, MD
- Telefonnummer: 602-406-7735
- E-post: Marwan.Sabbagh@CommonSpirit.org
Studiesteder
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Forente stater, 85013
- Rekruttering
- St. Joseph's Hospital and Medical Center
-
Hovedetterforsker:
- Marwan Sabbagh, MD
-
Ta kontakt med:
- Connie Hillis
- Telefonnummer: 602-406-5128
- E-post: connie.hillis@commonspirit.org
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Mann eller kvinne minst 50 år, men mindre enn 85 (84 på tidspunktet for screening)
- Kvinner må være i ikke-fertil alder eller ha negativ graviditetstest på tidspunktet for screening. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som kvinner som enten er permanent steriliserte (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi) eller som er postmenopausale. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i >=12 måneder før planlagt innmeldingsdato.
- Må ha en diagnose av mild Alzheimers demens fastslått ved journalgjennomgang.
- Syn og hørsel må være tilstrekkelig for å følge studieprosedyrer. Kunne ta orale medisiner.
- Må kunne delta på alle studiebesøk som er angitt i besøksplanen.
- Må ha en sivilinformant/studiepartner som har betydelig direkte kontakt med pasienten minst 10 timer per uke og som er villig til å følge pasienten til spesifiserte klinikkbesøk, føre tilsyn med administrering av alle studiemedisiner og være tilgjengelig for telefonbesøk/intervjuer. .
- Dokumentert Mini Mental State Exam (MMSE) poengsum mellom 21-26 ved screeningbesøk.
- CT- eller MR-skanning av hjernen innen 12 måneder etter påmelding viser ingen tegn på signifikante fokale lesjoner eller annen patologi som kan bidra til demens. Hvis verken CT- eller MR-skanning er tilgjengelig fra de siste 12 månedene, må en CT-skanning som oppfyller kravene innhentes før randomisering.
- Hachinski iskemisk poengsum må være < 4.
- Geriatrisk depresjonsskala må være < 10.
- Før dosering må alle randomiserte forsøkspersoner vise bevis for at de har mottatt immunisering mot varicella (VZV IgG).
- Dersom pasienten har en juridisk autorisert representant (LAR), skal LAR gjennomgå og signere samtykkeerklæringen. Dersom pasienten ikke har LAR, skal pasienten fremstå i stand til å gi informert samtykke og skal gjennomgå og signere samtykkeerklæringen. I tillegg skal pasientens informant/studiepartner (som definert ovenfor) signere et informert samtykkeskjema. Dersom LAR og pasientens informant/studiepartner er samme person, skal han/hun signere under begge betegnelsene.
Ekskluderingskriterier:
- Ta en av følgende medisiner: Medisiner for behandling av kreft eller andre legemidler som svekker immunforsvaret (f. Natalizumab og Rituximab), Amiodaron, Bishydroksykumarin, Kloramfenikol, Cimetidin, Flukonazol, Fluvastatin, Mikonazol, Fenylbutazon, Sulfinpyrazon, Sulfadiazin, Sulfametizol, Sulfametoksazol, Sulfafenazol, Trimetoprim og Zafirlukast.
- Aktuell aktiv infeksjon hos deltakere inkludert, men ikke begrenset til, herpes zoster, herpesinfeksjon, bronkitt, bihulebetennelse, øvre luftveisinfeksjon og soppinfeksjon i huden. Siponimod kan øke risikoen hos deltakere med aktive infeksjoner.
- Hvis deltakeren mottok mRNA COVID-19-vaksinasjon, må han ha fått siste dose minst 3 måneder før første dose av studiemedikament/placebo.
- Aktuelle bevis eller historie i løpet av de siste 3 årene av en nevrologisk eller psykiatrisk sykdom som kan bidra til demens, inkludert (men ikke begrenset til) epilepsi, fokal hjernelesjon, Parkinsons sykdom, anfallsforstyrrelse eller hodeskade med tap av bevissthet.
- Oppfyller DSM IV-kriteriene for enhver større psykiatrisk lidelse, inkludert psykose, alvorlig depresjon og bipolar lidelse.
- Kjent historie med selvrapportert alkohol- og/eller rusmisbruk.
- Isolerte levekår som vil hindre en studiepartner fra å gi tilstrekkelig og troverdig informasjon om deltakeren.
- Dårlig kontrollert hypertensjon
- Kjent atrioventrikulær hjerteblokk, kjent hjerteblokk type I-III.
- Anamnese med hjerteinfarkt eller tegn eller symptomer på ustabil koronarsykdom i løpet av det siste året (inkludert revaskulariseringsprosedyre/angioplastikk).
- Alvorlig lungesykdom (inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom) som krever mer enn 2 sykehusinnleggelser i løpet av det siste året.
- Ubehandlet obstruktiv søvnapné.
- Enhver sykdom i skjoldbruskkjertelen (med mindre euthyroid på behandling i minst 6 måneder før screening). [15] Aktiv neoplastisk sykdom (unntatt andre hudsvulster enn melanom). Pasienter med tidligere malignitet er kvalifisert forutsatt at de ble behandlet med kurativ hensikt og (i) ikke lenger trenger aktiv terapi; (ii) blir vurdert i fullstendig remisjon; og (iii) etter medisinsk monitors vurdering/godkjenning av hvert enkelt tilfelle.
- Tidligere prostatakreft eller ny diagnose av prostatakreft.
- Historie med myelomatose.
- Absolutt lymfocytopeni på <1000/mm3, eller en historie med lymfocytopeni.
- Absolutt nøytropeni på <1000/mm3, eller en historie med nøytropeni.
- Anamnese med/eller nåværende tromboemboli (inkludert dyp venøs trombose).
- Enhver klinisk signifikant lever- eller nyresykdom (inkludert tilstedeværelse av hepatitt B- eller C-overflateantigen eller forhøyede transaminasenivåer på mer enn 2 ganger øvre normalgrense (ULN) eller kreatinin større enn 1,5 x øvre normalgrense (ULN)).
- Klinisk signifikant hematologisk eller koagulasjonsforstyrrelse inkludert uforklarlig anemi, eller et blodplateantall mindre enn 100 000/μL ved screening.
- Bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller innen fem halveringstider etter undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst.
- Uvillig eller ute av stand til å gjennomgå CT- eller MR-avbildning.
- Etter etterforskerens oppfatning vil deltakelse ikke være i fagets beste interesse.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Legemiddelarm
Tilfeldig tildelte personer som vil få en økende dose Siponimod (0,25-1 mg/dag) i 12 måneder.
|
Siponimod (tidligere kjent som BAF312 og fullført prøve NCT #01665144) har vært FDA-godkjent siden 2019 (IND #076122) for behandling av multippel sklerose.
Siponimod er en immunmodulator som forhindrer utgang av T-lymfocytter fra perifere lymfoide organer.
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placeboarm
Tilfeldig tildelte personer som vil få placebo daglig i 12 måneder.
|
En placebo som ligner siponimod vil bli gitt én gang daglig til deltakere tilfeldig fordelt i placeboarmen.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overvåking og registrering av alle uønskede hendelser (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere sikkerheten og toleransen til Siponimod titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder hos pasienter med mild AD.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
Sikkerhet vil bli vurdert ved hvert studiebesøk gjennom fullføring av omfattende tester og prosedyrer rettet mot overvåking for potensielle bivirkninger (AE).
Studiepersonell vil også samle direkte rapporter fra forsøkspersoner angående eventuelle uønskede hendelser.
|
18 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Rate av hjerneatrofi
Tidsramme: 12 måneder
|
De sekundære utfallsmålene er frekvensen av hjerneatrofi avledet fra volumetrisk MR (vMRI) som en proxy for nevrodegenerasjon utført ved baseline. Målet er å vurdere de medisinske fordelene med stoffet hos pasienter med mild AD demens ved å vurdere om hjerneatrofi avtar med Siponimod-behandling 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder. (Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.) Forsøkspersonene vil gjennomgå volumetriske MR (vMRI) målinger av hippocampus, kortikal tykkelse og global tykkelse som indikatorer på nevrodegenerasjon. |
12 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i kognisjon vurdert av Mini Mental State Examination (MMSE)
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere hvordan siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder påvirker endringer i kognisjon vurdert av Mini Mental State Examination (MMSE).
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
MMSE-score varierer fra 0 til 30, hvor 30 er poengsummen tildelt kognitivt normale individer.
Området for mild AD er 21-26.
En høyere poengsum er bedre.
|
18 måneder
|
|
Endringer i kognisjon vurdert av Alzheimers sykdoms sammensatte score (ADCOMS)
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere effekten på kognisjon Alzheimers sykdom Composite Score (ADCOMS) av siponimod 1mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
Den laveste ADCOMS-score er 0, mens den høyeste er 1,97.
Lavere poengsum er bedre.
|
18 måneder
|
|
Endringer i kognisjon vurdert av Alzheimers sykdomsvurderingsskala - kognitiv (ADAS-cog)
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere hvordan siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder påvirker endringer i kognisjon vurdert av Alzheimers Disease Assessment Scale - Cognitive (ADAS-cog) vurdering.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
En høyere ADAS-cog-score indikerer mer svekkelse; området er 0 til 89.
|
18 måneder
|
|
Endringer i kognisjon vurdert av Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SOB)
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere hvordan siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder påvirker endringer i kognisjon vurdert av Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SOB) testen. (Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.) CDR-SOB-klassifiseringene for grad av svekkelse oppnådd for hver av de 6 funksjonskategoriene er syntetisert til én global vurdering av demens (fra 0 til 3). En score på 0 indikerer ingen demens, mens høyere score indikerer stadig høyere nivåer av demens. |
18 måneder
|
|
Endringer i kognisjon vurdert av Alzheimers Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL)
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere hvordan siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder påvirker endringer i kognisjon vurdert av Alzheimers Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL) vurdering.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
ADCS-ADL-vurderingspoengområdet er 0-78.
En høyere poengsum er bedre.
|
18 måneder
|
|
Plasma inflammatoriske markører
Tidsramme: 18 måneder
|
I en utforskende innsats vil vi også måle plasma inflammatoriske markører for å evaluere effekten på blodinflammatoriske markører (plasma C-reaktivt protein, TNF-a, IL-1B, IL-6, IL-8 og IL-10) av siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
|
18 måneder
|
|
Spyttbiomarkører
Tidsramme: 18 måneder
|
For å evaluere effekten av siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder og vasket ut i 6 måneder på spyttmarkørene AB40 og AB2.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
|
18 måneder
|
|
Cerebrospinalvæske biomarkører
Tidsramme: 12 måneder
|
For å evaluere effekten av siponimod 1 mg/dag titrert i opptil 12 måneder på nivåene av AD-assosierte (f.eks. Aβ og tau) og inflammatoriske biomarkører i cerebrospinalvæske (CSF).
CSF-biomarkører som vil bli vurdert inkluderer amyloid beta 40 og 42, Tau og Phospo-Tau, CSF C-reaktivt protein, TNF-a, IL-1B, IL-6, IL8 og IL-10.
(Forsøkspersonene vil få et gradvis titreringsregime av Siponimod som starter med 0,25 mg/dag og øker annenhver uke med 0,25 mg, opp til en endelig dose på 1 mg/dag.)
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Boris Decourt, PhD, Texas Tech University Health Sciences Center
- Hovedetterforsker: Marwan N Sabbagh, MD, St. Josep's Hospital and Medical Center, Phoenix
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975 Nov;12(3):189-98. doi: 10.1016/0022-3956(75)90026-6. No abstract available.
- McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P, Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):263-9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005. Epub 2011 Apr 21.
- Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology. 1993 Nov;43(11):2412-4. doi: 10.1212/wnl.43.11.2412-a. No abstract available.
- Peskind ER, Riekse R, Quinn JF, Kaye J, Clark CM, Farlow MR, Decarli C, Chabal C, Vavrek D, Raskind MA, Galasko D. Safety and acceptability of the research lumbar puncture. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2005 Oct-Dec;19(4):220-5. doi: 10.1097/01.wad.0000194014.43575.fd.
- Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry. 1984 Nov;141(11):1356-64. doi: 10.1176/ajp.141.11.1356.
- Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, Ferris S. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S33-9.
- Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Shaw LM, Vemuri P, Wiste HJ, Weigand SD, Lesnick TG, Pankratz VS, Donohue MC, Trojanowski JQ. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):207-16. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70291-0.
- Morris JC, Storandt M, Miller JP, McKeel DW, Price JL, Rubin EH, Berg L. Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease. Arch Neurol. 2001 Mar;58(3):397-405. doi: 10.1001/archneur.58.3.397.
- Leverenz JB, Raskind MA. Early amyloid deposition in the medial temporal lobe of young Down syndrome patients: a regional quantitative analysis. Exp Neurol. 1998 Apr;150(2):296-304. doi: 10.1006/exnr.1997.6777.
- Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup K, Frautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan D, Shinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):388-405. doi: 10.1016/S1474-4422(15)70016-5.
- Kahle-Wrobleski K, Coley N, Lepage B, Cantet C, Vellas B, Andrieu S; Plasa DSA Group. Understanding the complexities of functional ability in Alzheimer's disease: more than just basic and instrumental factors. Curr Alzheimer Res. 2014 May;11(4):357-66. doi: 10.2174/1567205011666140317101419.
- Frost GR, Jonas LA, Li YM. Friend, Foe or Both? Immune Activity in Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2019 Dec 10;11:337. doi: 10.3389/fnagi.2019.00337. eCollection 2019.
- Tahami Monfared AA, Houghton K, Zhang Q, Mauskopf J; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Staging Disease Severity Using the Alzheimer's Disease Composite Score (ADCOMS): A Retrospective Data Analysis. Neurol Ther. 2022 Mar;11(1):413-434. doi: 10.1007/s40120-022-00326-y. Epub 2022 Jan 31. Erratum In: Neurol Ther. 2022 Jun;11(2):915-927. doi: 10.1007/s40120-022-00340-0.
- Decourt B, Wilson J, Ritter A, Dardis C, DiFilippo FP, Zhuang X, Cordes D, Lee G, Fulkerson ND, St Rose T, Hartley K, Sabbagh MN. MCLENA-1: A Phase II Clinical Trial for the Assessment of Safety, Tolerability, and Efficacy of Lenalidomide in Patients with Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease. Open Access J Clin Trials. 2020;12:1-13. doi: 10.2147/oajct.s221914. Epub 2020 Jan 7.
- Wang J, Logovinsky V, Hendrix SB, Stanworth SH, Perdomo C, Xu L, Dhadda S, Do I, Rabe M, Luthman J, Cummings J, Satlin A. ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer's disease trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Sep;87(9):993-9. doi: 10.1136/jnnp-2015-312383. Epub 2016 Mar 23.
- Vassar R. BACE1 inhibitor drugs in clinical trials for Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2014 Dec 24;6(9):89. doi: 10.1186/s13195-014-0089-7. eCollection 2014.
- Tur C, Kalincik T, Oh J, Sormani MP, Tintore M, Butzkueven H, Montalban X. Head-to-head drug comparisons in multiple sclerosis: Urgent action needed. Neurology. 2019 Oct 29;93(18):793-809. doi: 10.1212/WNL.0000000000008319. Epub 2019 Oct 7.
- Golde TE, Koo EH, Felsenstein KM, Osborne BA, Miele L. gamma-Secretase inhibitors and modulators. Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1828(12):2898-907. doi: 10.1016/j.bbamem.2013.06.005. Epub 2013 Jun 17.
- Yiannopoulou KG, Anastasiou AI, Zachariou V, Pelidou SH. Reasons for Failed Trials of Disease-Modifying Treatments for Alzheimer Disease and Their Contribution in Recent Research. Biomedicines. 2019 Dec 9;7(4):97. doi: 10.3390/biomedicines7040097.
- Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance. Adv Drug Deliv Rev. 2002 Nov 18;54(10):1257-70. doi: 10.1016/s0169-409x(02)00076-5.
- Wyss-Coray T, Rogers J. Inflammation in Alzheimer disease-a brief review of the basic science and clinical literature. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jan;2(1):a006346. doi: 10.1101/cshperspect.a006346.
- Shakeri-Nejad K, Aslanis V, Veldandi UK, Mooney L, Pezous N, Brendani B, Juan A, Allison M, Perry R, Legangneux E. Effects of Therapeutic and Supratherapeutic Doses of Siponimod (BAF312) on Cardiac Repolarization in Healthy Subjects. Clin Ther. 2015 Nov 1;37(11):2489-2505.e2. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.09.006. Epub 2015 Oct 27.
- Sabbagh MN, Shi J, Lee M, Arnold L, Al-Hasan Y, Heim J, McGeer P. Salivary beta amyloid protein levels are detectable and differentiate patients with Alzheimer's disease dementia from normal controls: preliminary findings. BMC Neurol. 2018 Sep 26;18(1):155. doi: 10.1186/s12883-018-1160-y.
- Mizutani T. PM frequencies of major CYPs in Asians and Caucasians. Drug Metab Rev. 2003 May-Aug;35(2-3):99-106. doi: 10.1081/dmr-120023681.
- Mauri M, Sinforiani E, Zucchella C, Cuzzoni MG, Bono G. Progression to dementia in a population with amnestic mild cognitive impairment: clinical variables associated with conversion. Funct Neurol. 2012 Jan-Mar;27(1):49-54.
- Martinez B, Peplow PV. Amelioration of Alzheimer's disease pathology and cognitive deficits by immunomodulatory agents in animal models of Alzheimer's disease. Neural Regen Res. 2019 Jul;14(7):1158-1176. doi: 10.4103/1673-5374.251192.
- Limmroth V, Ziemssen T, Lang M, Richter S, Wagner B, Haas J, Schmidt S, Gerbershagen K, Lassek C, Klotz L, Hoffmann O, Albert C, Schuh K, Baier-Ebert M, Wendt G, Schieb H, Hoyer S, Dechend R, Haverkamp W. Electrocardiographic assessments and cardiac events after fingolimod first dose - a comprehensive monitoring study. BMC Neurol. 2017 Jan 18;17(1):11. doi: 10.1186/s12883-016-0789-7.
- Legangneux E, Gardin A, Johns D. Dose titration of BAF312 attenuates the initial heart rate reducing effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Mar;75(3):831-41. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04400.x.
- Lannfelt L, Moller C, Basun H, Osswald G, Sehlin D, Satlin A, Logovinsky V, Gellerfors P. Perspectives on future Alzheimer therapies: amyloid-beta protofibrils - a new target for immunotherapy with BAN2401 in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2014 Mar 24;6(2):16. doi: 10.1186/alzrt246. eCollection 2014.
- Juif PE, Kraehenbuehl S, Dingemanse J. Clinical pharmacology, efficacy, and safety aspects of sphingosine-1-phosphate receptor modulators. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):879-95. doi: 10.1080/17425255.2016.1196188. Epub 2016 Jun 13.
- Jack CR Jr, Slomkowski M, Gracon S, Hoover TM, Felmlee JP, Stewart K, Xu Y, Shiung M, O'Brien PC, Cha R, Knopman D, Petersen RC. MRI as a biomarker of disease progression in a therapeutic trial of milameline for AD. Neurology. 2003 Jan 28;60(2):253-60. doi: 10.1212/01.wnl.0000042480.86872.03.
- Goodman AD, Anadani N, Gerwitz L. Siponimod in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2019 Dec;28(12):1051-1057. doi: 10.1080/13543784.2019.1676725. Epub 2019 Nov 3.
- Gate D, Saligrama N, Leventhal O, Yang AC, Unger MS, Middeldorp J, Chen K, Lehallier B, Channappa D, De Los Santos MB, McBride A, Pluvinage J, Elahi F, Tam GK, Kim Y, Greicius M, Wagner AD, Aigner L, Galasko DR, Davis MM, Wyss-Coray T. Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease. Nature. 2020 Jan;577(7790):399-404. doi: 10.1038/s41586-019-1895-7. Epub 2020 Jan 8.
- Gaser C, Franke K, Kloppel S, Koutsouleris N, Sauer H; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. BrainAGE in Mild Cognitive Impaired Patients: Predicting the Conversion to Alzheimer's Disease. PLoS One. 2013 Jun 27;8(6):e67346. doi: 10.1371/journal.pone.0067346. Print 2013.
- Gardin A, Ufer M, Legangneux E, Rossato G, Jin Y, Su Z, Pal P, Li W, Shakeri-Nejad K. Effect of Fluconazole Coadministration and CYP2C9 Genetic Polymorphism on Siponimod Pharmacokinetics in Healthy Subjects. Clin Pharmacokinet. 2019 Mar;58(3):349-361. doi: 10.1007/s40262-018-0700-3.
- Fox R, Arnold D, Giovannoni G, Cree B, Vermersch P, Bar-Or A, Gold R, Benedict R, Meier DP, Arnould S, Ritter S, Dahlke F, Karlsson G, Kappos L (2020) Siponimod Reduces Grey Matter Atrophy in Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Subgroup Analyses from the EXPAND Study (1130). Neurology 94:1130.
- Elmaleh DR, Farlow MR, Conti PS, Tompkins RG, Kundakovic L, Tanzi RE. Developing Effective Alzheimer's Disease Therapies: Clinical Experience and Future Directions. J Alzheimers Dis. 2019;71(3):715-732. doi: 10.3233/JAD-190507.
- Derfuss T, Mehling M, Papadopoulou A, Bar-Or A, Cohen JA, Kappos L. Advances in oral immunomodulating therapies in relapsing multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2020 Apr;19(4):336-347. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30391-6. Epub 2020 Feb 11.
- Decourt B, Drumm-Gurnee D, Wilson J, Jacobson S, Belden C, Sirrel S, Ahmadi M, Shill H, Powell J, Walker A, Gonzales A, Macias M, Sabbagh MN. Poor Safety and Tolerability Hamper Reaching a Potentially Therapeutic Dose in the Use of Thalidomide for Alzheimer's Disease: Results from a Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Curr Alzheimer Res. 2017;14(4):403-411. doi: 10.2174/1567205014666170117141330.
- De Stefano N, Silva DG, Barnett MH. Effect of Fingolimod on Brain Volume Loss in Patients with Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2017 Apr;31(4):289-305. doi: 10.1007/s40263-017-0415-2.
- Crivelli SM, Giovagnoni C, Visseren L, Scheithauer AL, de Wit N, den Hoedt S, Losen M, Mulder MT, Walter J, de Vries HE, Bieberich E, Martinez-Martinez P. Sphingolipids in Alzheimer's disease, how can we target them? Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:214-231. doi: 10.1016/j.addr.2019.12.003. Epub 2020 Jan 3.
- Bordet R, Camu W, De Seze J, Laplaud DA, Ouallet JC, Thouvenot E. Mechanism of action of s1p receptor modulators in multiple sclerosis: The double requirement. Rev Neurol (Paris). 2020 Jan-Feb;176(1-2):100-112. doi: 10.1016/j.neurol.2019.02.007. Epub 2019 Nov 19.
- Bigaud M, Rudolph B, Briard E, Beerli C, Hofmann A, Hermes E, Muellershausen F, Schubart A, Gardin A. Siponimod (BAF312) penetrates, distributes, and acts in the central nervous system: Preclinical insights. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2021 Nov 3;7(4):20552173211049168. doi: 10.1177/20552173211049168. eCollection 2021 Oct.
- Berry JD, Paganoni S, Atassi N, Macklin EA, Goyal N, Rivner M, Simpson E, Appel S, Grasso DL, Mejia NI, Mateen F, Gill A, Vieira F, Tassinari V, Perrin S. Phase IIa trial of fingolimod for amyotrophic lateral sclerosis demonstrates acceptable acute safety and tolerability. Muscle Nerve. 2017 Dec;56(6):1077-1084. doi: 10.1002/mus.25733. Epub 2017 Aug 29.
- Aytan N, Choi JK, Carreras I, Brinkmann V, Kowall NW, Jenkins BG, Dedeoglu A. Fingolimod modulates multiple neuroinflammatory markers in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep. 2016 Apr 27;6:24939. doi: 10.1038/srep24939.
- Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, Vermersch P, Arnold DL, Arnould S, Scherz T, Wolf C, Wallstrom E, Dahlke F; EXPAND Clinical Investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1263-1273. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30475-6. Epub 2018 Mar 23.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
26. august 2025
Primær fullføring (Antatt)
1. oktober 2029
Studiet fullført (Antatt)
1. oktober 2029
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
9. oktober 2024
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
10. oktober 2024
Først lagt ut (Faktiske)
15. oktober 2024
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
4. mars 2026
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
2. mars 2026
Sist bekreftet
1. mai 2025
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Nevrokognitive lidelser
- Kognisjonsforstyrrelser
- Demens
- Tauopatier
- Nevrodegenerative sykdommer
- Kognitiv dysfunksjon
- Alzheimers sykdom
- Sfingosin 1 fosfatreseptormodulatorer
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Siponimod
Andre studie-ID-numre
- 23-500-037-10-03
- 7R01AG073212-02 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivelse
Informasjon fra studien, slik som SAEs, studieprotokollen, case-rapportskjemaer, studieresultater, statistisk analyseplan, informert samtykkeskjema og funn som kan endre den nåværende nytte-risiko-profilen til studiemedikamentet eller som vil være tilstrekkelig til å vurdere endringer i studiemedisinens administrasjon eller i den generelle gjennomføringen av studien, og den kliniske studierapporten, vil bli delt med legemiddelprodusenten Novartis, og subaward-institusjonene, Arizona State University og Texas Tech, og medlemmene av Data Safety and Monitoring Styret, som er tilknyttet University of Indiana, Pentara Corporation og Texas Tech, og den interne medisinske monitoren og det kliniske overvåkingsteamet som er en del av Barrow Neurological Institute (BNI).
IPD-delingstidsramme
Fra 03.08.2023 til 31.07.2027
Tilgangskriterier for IPD-deling
Dr. Jeffrey Wilson ved Arizona State University vil få studiedata direkte fra Barrow Neurological Institute (BNI) ansatte for å utføre biostatistisk analyse.
Dr. Boris Decourt ved Texas Tech vil få blod- og spyttprøver fra BNI for å behandle, lagre og analysere.
Dr. Mirla Avila ved Texas Tech, Dr. Martin Farlow ved University of Indiana, og Dr. Craig Mallinckrodt ved Pentara Corporation vil motta saksrapportskjemaer fra BNI-ansatte som prosjektlederen og SAE-informasjon fra Dr. Sabbagh.
Det er gjeldende databruks- og materialoverføringsavtaler på plass med de respektive institusjonene.
Dr. Sabbagh og Dr. Decourt planlegger også å presentere studiefunn i form av fagfellevurderte manuskripter og presentasjoner på vitenskapelige møter.
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .