Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Повторное использование сипонимода для лечения болезни Альцгеймера (SIPO1-AD)

2 марта 2026 г. обновлено: St. Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix

SIPO1-AD: клиническое исследование фазы II по оценке безопасности, переносимости и эффективности сипонимода у пациентов с легкой деменцией при болезни Альцгеймера

Сотрудничество с коллегами, специализирующимися на рассеянном склерозе (РС), привело нас к формулировке центральной гипотезы о том, что сипонимод может снизить скорость атрофии головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Чтобы проверить нашу основную гипотезу, мы проведем 18-месячное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II для проверки концепции на пациентах с ранним БА (т. легкая степень АД), которые будут получать возрастающую дозу сипонимода или плацебо в соотношении 2:1 в течение 12 месяцев с последующим 6-месячным периодом отмены. Первичными критериями оценки являются безопасность и переносимость сипонимода у пациентов с легкой формой БА. Вторичными показателями результатов являются показатели атрофии головного мозга, полученные с помощью объемной МРТ (вМРТ) в качестве показателя нейродегенерации, проведенной исходно, через 6, 12 и 18 месяцев. Третичными показателями результата являются изменения когнитивных функций и уровни связанных с AD (например, Aβ и тау) и воспалительных биомаркеров в спинномозговой жидкости после воздействия сипонимода. В исследовательских целях мы также будем измерять маркеры воспаления в плазме в течение всего исследования, чтобы выяснить, можно ли использовать один или несколько из этих маркеров в качестве динамических суррогатных маркеров ответа на лечение. Используя наш уникальный опыт перепрофилирования иммуномодулирующих препаратов для лечения БА (и номер NCT № 04032626), в настоящем проекте мы используем элементы дизайна клинических исследований, которые, по нашему мнению, были успешными, и внесли некоторые коррективы, чтобы соответствовать фармакологическим и токсическим свойствам сипонимода.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание с несколькими сложными нейропатологиями, которые, как предполагается, развиваются последовательно, но со временем перекрываются по мере прогрессирования симптомов до деменции. Таким образом, чтобы быть эффективными, будущие стратегии вмешательства, вероятно, потребуют комбинированной терапии или плейотропных препаратов для одновременного воздействия на несколько молекулярных патогенных путей БА. Уже более десяти лет наша группа изучает возможность повторного использования иммуномодуляторов для лечения БА. Недавние дискуссии с сотрудниками, специализирующимися на рассеянном склерозе, позволяют предположить, что модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (S1PR) являются сильными кандидатами для повторного использования при болезни Альцгеймера. Действительно, модуляторы S1PR являются пенетрантами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проявляют плейотропное действие, включая иммуномодулирующие и нейропротекторные свойства. S1P — это универсальная эндогенная молекула, которая регулирует несколько сигнальных путей путем связывания с пятью рецепторами, связанными с G-белком, которые в высоких уровнях экспрессируются в клетках сердца, сосудов, иммунной системы и мозга. Эта широко распространенная локализация S1PR послужила исторической основой для Novartis Pharmaceuticals, Inc. для разработки пероральных форм модуляторов S1PR для лечения рассеянного склероза (РС), которые оказались успешными и привели к появлению на рынке двух пероральных препаратов (т.е. финголимода и сипонимода). В настоящем проекте мы намерены сотрудничать с Novartis, чтобы использовать последний одобренный FDA модулятор S1PR, Siponimod. Основываясь на литературе по рассеянному склерозу и экспериментам на животных, мы предполагаем, что сипонимод может изменить скорость нейродегенерации, измеряемую путем снижения скорости атрофии головного мозга у пациентов с легкой деменцией БА. В этой фазе II трансляционного клинического исследования, подтверждающего концепцию, субъекты с легкой деменцией БА будут рандомизированы 2:1 и получат режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая до конечной дозы 1 мг/день. (N=70) или плацебо (N=35) в течение 12 месяцев. За этим последует 6-месячный период отмывания. Сипонимод продемонстрировал положительное иммуномодулирующее и нейропротекторное действие у пациентов с рассеянным склерозом, а поскольку его профиль токсичности благоприятен для использования у пожилых людей, сипонимод обладает сильным потенциалом для изменения маркеров легкой патологии деменции БА и траектории заболевания.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

105

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85013
        • Рекрутинг
        • St. Joseph's Hospital and Medical Center
        • Главный следователь:
          • Marwan Sabbagh, MD
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Мужчина или женщина в возрасте не менее 50 лет, но менее 85 (84 на момент скрининга)
  2. Женщины должны быть недетородными или иметь отрицательный тест на беременность на момент скрининга. К женщинам недетородного потенциала относятся женщины, подвергшиеся постоянной стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия) или находящиеся в постменопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение >= 12 месяцев до запланированной даты включения в исследование.
  3. Должен иметь диагноз легкой степени деменции Альцгеймера, установленный на основании медицинской документации.
  4. Зрение и слух должны быть достаточными для соблюдения процедур исследования. Уметь принимать пероральные препараты.
  5. Должен иметь возможность присутствовать на всех учебных визитах, указанных в графике посещений.
  6. Должен иметь сопутствующего информатора/партнера по исследованию, который имеет значительный прямой контакт с пациентом не менее 10 часов в неделю и который готов сопровождать пациента на определенные посещения клиники, контролировать прием всех исследуемых препаратов и быть доступным для телефонных посещений/интервью. .
  7. Документированный мини-экзамен психического состояния (MMSE): оценка от 21 до 26 во время скринингового визита.
  8. КТ или МРТ головного мозга в течение 12 месяцев после включения не показали никаких признаков значительных очаговых поражений или другой патологии, которая могла бы способствовать деменции. Если ни КТ, ни МРТ не доступны за последние 12 месяцев, перед рандомизацией необходимо получить КТ, отвечающую требованиям.
  9. Оценка ишемии Хачинского должна быть <4.
  10. Гериатрическая шкала депрессии должна быть < 10.
  11. Перед введением дозы все участники рандомизированного исследования должны предъявить доказательство того, что они получили иммунизацию против ветряной оспы (VZV IgG).
  12. Если у пациента есть законный представитель (LAR), LAR должен просмотреть и подписать форму информированного согласия. Если у пациента нет LAR, он должен выглядеть способным предоставить информированное согласие, а также просмотреть и подписать форму информированного согласия. Кроме того, информатор/партнер пациента по исследованию (как определено выше) должен подписать форму информированного согласия. Если LAR и информатор/партнер по исследованию пациента являются одним и тем же лицом, он/она должен расписаться под обоими именами.

Критерии исключения:

  1. Прием одного из следующих лекарств: Лекарства для лечения рака или другие препараты, ослабляющие иммунную систему (напр. натализумаб и ритуксимаб), амиодарон, бисгидроксикумарин, хлорамфеникол, циметидин, флуконазол, флувастатин, миконазол, фенилбутазон, сульфинпиразон, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфафеназол, триметоприм и зафирлукаст.
  2. Текущая активная инфекция у участников, включая, помимо прочего, опоясывающий герпес, герпесную инфекцию, бронхит, синусит, инфекцию верхних дыхательных путей и грибковую инфекцию кожи. Сипонимод может увеличить риск у участников с активными инфекциями.
  3. Если участник получил вакцинацию мРНК COVID-19, он должен получить последнюю дозу как минимум за 3 месяца до первой дозы исследуемого препарата/плацебо.
  4. Текущие данные или история в течение последних 3 лет неврологических или психиатрических заболеваний, которые могут способствовать деменции, включая (но не ограничиваясь ими) эпилепсию, очаговое поражение головного мозга, болезнь Паркинсона, судорожное расстройство или травму головы с потерей сознания.
  5. Соответствует критериям DSM IV для любого серьезного психического расстройства, включая психоз, большую депрессию и биполярное расстройство.
  6. Известная история злоупотребления алкоголем и/или психоактивными веществами, о которой сообщают сами пациенты.
  7. Отдельные обстоятельства жизни, которые не позволяют партнеру по исследованию предоставить достаточную и достоверную информацию об участнике.
  8. Плохо контролируемая гипертония.
  9. Известная атриовентрикулярная блокада сердца, известная блокада сердца I-III типа.
  10. Инфаркт миокарда в анамнезе или признаки или симптомы нестабильной ишемической болезни сердца в течение последнего года (включая процедуру реваскуляризации/ангиопластику).
  11. Тяжелое заболевание легких (включая хроническую обструктивную болезнь легких), потребовавшее более 2 госпитализаций в течение последнего года.
  12. Нелеченое обструктивное апноэ во сне.
  13. Любое заболевание щитовидной железы (кроме случаев эутиреоидного лечения в течение как минимум 6 месяцев до скрининга). [15] Активное неопластическое заболевание (за исключением опухолей кожи, кроме меланомы). Пациенты, у которых в анамнезе были злокачественные новообразования, имеют право на участие в программе при условии, что они лечились с лечебной целью и (i) больше не нуждаются в какой-либо активной терапии; (ii) считается находящимся в полной ремиссии; и (iii) после оценки/одобрения каждого случая Медицинским монитором.
  14. Предыдущий рак простаты или новый диагноз рака простаты.
  15. История множественной миеломы.
  16. Абсолютная лимфоцитопения <1000/мм3 или лимфоцитопения в анамнезе.
  17. Абсолютная нейтропения <1000/мм3 или нейтропения в анамнезе.
  18. История/или текущая тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен).
  19. Любое клинически значимое заболевание печени или почек (включая наличие поверхностного антигена гепатита B или C или повышенный уровень трансаминаз, более чем в 2 раза превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) или уровень креатинина, превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза).
  20. Клинически значимое нарушение системы крови или свертываемости крови, включая любую необъяснимую анемию или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл при скрининге.
  21. Использование любого исследуемого препарата в течение 30 дней или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше.
  22. Нежелание или невозможность пройти КТ или МРТ.
  23. По мнению следователя, участие не отвечало бы интересам субъекта.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Отдел по борьбе с наркотиками
Случайно выбранные субъекты, которые будут получать возрастающую дозу сипонимода (0,25–1 мг/день) в течение 12 месяцев.
Лекарство: Сипонимод
Сипонимод (ранее известный как BAF312 и завершенное исследование NCT № 01665144) одобрен FDA с 2019 года (IND № 076122) для лечения рассеянного склероза. Сипонимод – иммуномодулятор, препятствующий выходу Т-лимфоцитов из периферических лимфоидных органов.
Другие имена:
  • Майзент
Плацебо Компаратор: Плацебо-рука
Случайно выбранные субъекты, которые будут получать плацебо ежедневно в течение 12 месяцев.
Лекарство: Плацебо
Плацебо, напоминающее сипонимод, будет даваться один раз в день участникам, случайно распределенным в группу плацебо.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Мониторинг и регистрация всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ)
Временное ограничение: 18 месяцев
Чтобы оценить безопасность и переносимость сипонимода, его титировали в течение 12 месяцев и вымывали в течение 6 месяцев у пациентов с легкой формой AD. (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.) Безопасность будет оцениваться при каждом исследовательском визите путем выполнения комплексных тестов и процедур, направленных на мониторинг потенциальных нежелательных явлений (НЯ). Сотрудники исследования также будут собирать непосредственные отчеты субъектов о любых нежелательных явлениях.
18 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Скорость атрофии мозга
Временное ограничение: 12 месяцев

Вторичными показателями результатов являются показатели атрофии головного мозга, полученные с помощью объемной МРТ (вМРТ) в качестве показателя нейродегенерации, проведенной на исходном уровне. Цель состоит в том, чтобы оценить медицинскую пользу препарата у пациентов с легкой деменцией БА путем оценки того, замедляется ли атрофия головного мозга при лечении сипонимодом в дозе 1 мг/день с титрованием в течение 12 месяцев. (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.)

Субъектам будут проведены объемные МРТ (вМРТ) измерения гиппокампа, толщины коры и общей толщины как индикаторов нейродегенерации.
12 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения в познании, оцениваемые с помощью мини-обследования психического состояния (MMSE)
Временное ограничение: 18 месяцев
Оценить, как сипонимод в дозе 1 мг/день, титруемый в течение 12 месяцев и вымываемый в течение 6 месяцев, влияет на изменения когнитивных функций, оцениваемые с помощью мини-обследования психического состояния (MMSE). (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.) Баллы MMSE варьируются от 0 до 30, причем 30 — это балл, присваиваемый когнитивно нормальным людям. Диапазон легкой степени АД составляет 21-26. Чем выше балл, тем лучше.
18 месяцев
Изменения в когнитивных способностях по оценке с помощью сводной шкалы болезни Альцгеймера (ADCOMS)
Временное ограничение: 18 месяцев
Чтобы оценить влияние сипонимода в дозе 1 мг/день на когнитивные функции, титровали его в течение 12 месяцев и вымывали в течение 6 месяцев. (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.) Самый низкий балл ADCOMS — 0, а самый высокий — 1,97. Чем ниже балл, тем лучше.
18 месяцев
Изменения когнитивных функций, оцениваемые по шкале оценки болезни Альцгеймера - Когнитивная (ADAS-cog)
Временное ограничение: 18 месяцев
Оценить, как сипонимод в дозе 1 мг/день, титруемый в течение 12 месяцев и вымываемый в течение 6 месяцев, влияет на изменения когнитивных функций, оцениваемые с помощью шкалы оценки когнитивных функций болезни Альцгеймера (ADAS-cog). (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.) Более высокий балл ADAS-cog указывает на большее ухудшение; диапазон от 0 до 89.
18 месяцев
Изменения в когнитивных способностях, оцениваемые с помощью клинического рейтинга деменции – сумма ячеек (CDR-SOB)
Временное ограничение: 18 месяцев

Оценить, как сипонимод в дозе 1 мг/день, титруемый в течение 12 месяцев и вымываемый в течение 6 месяцев, влияет на изменения когнитивных функций, оцениваемые с помощью теста «Клинический рейтинг деменции – сумма ячеек» (CDR-SOB). (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.)

Оценки степени нарушения CDR-SOB, полученные по каждой из 6 категорий функций, синтезируются в один глобальный рейтинг деменции (в диапазоне от 0 до 3). Оценка 0 указывает на отсутствие деменции, тогда как более высокие баллы указывают на более высокий уровень деменции.
18 месяцев
Изменения в когнитивных способностях, оцененные в ходе совместного исследования болезни Альцгеймера — повседневная деятельность (ADCS-ADL)
Временное ограничение: 18 месяцев
Оценить, как сипонимод в дозе 1 мг/день, титруемый в течение 12 месяцев и вымываемый в течение 6 месяцев, влияет на изменения когнитивных функций, оцененные в рамках совместного исследования болезни Альцгеймера – повседневная деятельность (ADCS-ADL). (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.) Диапазон оценок ADCS-ADL составляет 0–78. Чем выше балл, тем лучше.
18 месяцев
Плазменные маркеры воспаления
Временное ограничение: 18 месяцев
В исследовательских целях мы также будем измерять маркеры воспаления в плазме, чтобы оценить влияние сипонимода на маркеры воспаления в крови (С-реактивный белок плазмы, TNF-a, IL-1B, IL-6, IL-8 и IL-10). 1 мг/день титруется до 12 месяцев и вымывается в течение 6 месяцев. (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.)
18 месяцев
Биомаркеры слюны
Временное ограничение: 18 месяцев
Оценить эффект сипонимода в дозе 1 мг/день, титрованного в течение 12 месяцев и вымываемого в течение 6 месяцев на маркеры слюны AB40 и AB2. (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.)
18 месяцев
Биомаркеры спинномозговой жидкости
Временное ограничение: 12 месяцев
Оценить влияние сипонимода в дозе 1 мг/день при титровании в течение периода до 12 месяцев на уровни связанных с АД (например, Aβ и тау) и воспалительных биомаркеров в спинномозговой жидкости (СМЖ). Биомаркеры спинномозговой жидкости, которые будут оцениваться, включают бета-амилоид 40 и 42, тау и фоспо-тау, С-реактивный белок спинномозговой жидкости, TNF-a, IL-1B, IL-6, IL8 и IL-10. (Субъекты будут получать режим постепенного титрования сипонимода, начиная с 0,25 мг/день и увеличивая каждые две недели на 0,25 мг до конечной дозы 1 мг/день.)
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

St. Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix

Соавторы

Novartis
National Institute on Aging (NIA)
Texas Tech University Health Sciences Center
Arizona State University
Laboratory Corporation of America

Следователи

  • Учебный стул: Boris Decourt, PhD, Texas Tech University Health Sciences Center
  • Главный следователь: Marwan N Sabbagh, MD, St. Josep's Hospital and Medical Center, Phoenix

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

26 августа 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 октября 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 октября 2029 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 октября 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 октября 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

15 октября 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

4 марта 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 марта 2026 г.

Последняя проверка

1 мая 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 23-500-037-10-03
  • 7R01AG073212-02 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Информация из исследования, такая как СНЯ, протокол исследования, формы отчетов о случаях заболевания, результаты исследования, план статистического анализа, форма информированного согласия и результаты, которые могут изменить текущий профиль пользы и риска исследуемого препарата или которых будет достаточно для рассмотрения изменений. при введении исследуемого препарата или при общем проведении исследования, а также отчет о клиническом исследовании будет передан производителю лекарства Novartis, учреждениям, получающим субституты, Университету штата Аризона и Техасскому технологическому институту, а также членам группы по безопасности и мониторингу данных. Совет, который связан с Университетом Индианы, корпорацией Пентара и Техасским технологическим институтом, а также группой внутреннего медицинского мониторинга и клинического мониторинга, входящей в состав Неврологического института Барроу (BNI).

Сроки обмена IPD

С 08.03.2023 по 31.07.2027

Критерии совместного доступа к IPD

Доктор Джеффри Уилсон из Университета штата Аризона получит данные исследования непосредственно от сотрудников Неврологического института Барроу (BNI) для проведения биостатистического анализа. Доктору Борису Декуру из Техасского технологического института будут переданы образцы крови и слюны из BNI для обработки, хранения и анализа. Доктор Мирла Авила из Техасского технологического института, доктор Мартин Фарлоу из Университета Индианы и доктор Крейг Маллинкродт из корпорации Pentara получат формы отчетов о случаях заболевания от сотрудников BNI, таких как руководитель проекта, и информацию SAE от доктора Саббаха. Действующие соглашения об использовании данных и передаче материалов заключены с соответствующими учреждениями. Доктор Саббаг и доктор Декур также планируют представить результаты исследования в виде рецензируемых рукописей и презентаций на научных конференциях.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ
  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться