Neoadjuvant terapi av målrettet immunterapi kombinert med kjemoterapi for lokalt avansert HNSCC

Inkluderingskriterier:

• Alder 18-75 år gammel;
• ECOG PS-score på 0-1;
• Patologisk bekreftede, ubehandlede pasienter med plateepitelkarsinom i hode og nakke, klassifisert som stadium III, IVa i henhold til AJCC (8. utgave), inkludert hypopharyngeal cancer, larynxcancer og oral cancer;
• Kvinner i fertil alder må ha tatt pålitelige prevensjonstiltak eller gjennomgått en graviditetstest (serum eller urin) innen 7 dager før innmelding, med negativt resultat, og være villige til å bruke passende prevensjonsmetoder under forsøket og i 8 uker etter siste administrering av prøvestoffet, eller har gjennomgått sterilisering. For mannlige deltakere må de godta å bruke passende prevensjonsmetoder under utprøvingen og i 8 uker etter siste administrering av forsøksmedisinen, eller ha gjennomgått kirurgisk sterilisering;
• Signert skjemaet for informert samtykke med eget samtykke og har god etterlevelse.

Ekskluderingskriterier:

• Mottatt tidligere PD-1/PD-L1/CTLA-4 antistoffbehandling;
• Tumorinvasjon av store blodårer;
• Pasienter som trenger systemisk bruk av glukokortikoider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før administrering eller under behandling. Inhalert eller lokal bruk av steroider og binyrekortikosteroider i doser >10 mg/dag prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktive autoimmune sykdommer. Adrenal kortikosteroiderstatningsterapi som ikke overstiger 10 mg/dag prednisonekvivalent er også tillatt;
• Tilstedeværelse av noen historie med aktive immun- eller autoimmune sykdommer, eller kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
• Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥NCI CTCAE v5.0 grad 2 infeksjon) innen 4 uker før registrering;
• Unormal koagulasjonsfunksjon (INR > 1,5 eller protrombintid (PT) > ULN + 4 sekunder eller APTT > 1,5 ULN), tendens til å blø, eller får trombolytisk eller antikoagulerende behandling; Merk: Små doser heparin (døgndose for voksne på 6 000-12 000 E) eller små doser aspirin (daglig dose ≤ 100 mg) for forebyggende formål er tillatt forutsatt at det internasjonale normaliserte forholdet mellom protrombintid (INR) er ≤ 1,5;
• Pasienter med bildediagnostikk som viser tumorinvasjon av vitalt perivaskulært vev eller hvis svulst sannsynligvis vil invadere vitale blodårer under påfølgende studie og forårsake dødelig blødning som bedømt av etterforskeren;
• Pasienter med tegn eller historie på blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad;
• pasienter med blødninger eller blødninger ≥ CTCAE grad 2 innen 4 uker før registrering, tilstedeværelse av uhelte sår, sår eller brudd;

Abnormiteter i hovedorganfunksjoner:

• Unormal rutineundersøkelse av blod (mottatt blodoverføring eller blodprodukter, eller brukt G-CSF og andre hematopoetiske vekstfaktorer for korreksjon innen 14 dager):

  1. Hemoglobin (HB) < 90g/L;
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 × 109/L;

  3. Blodplater (PLT) < 100 × 109/L;

     • Unormal biokjemisk undersøkelse:
  1. Total bilirubin (TBIL) > 1,5 * øvre normalgrense (ULN);
  2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN;

  3. Serumkreatinin (Cr) > 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCr) < 60 ml/min; ③ Unormal doppler-ultralydvurdering: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < normal nedre grense (60 %);

     • Unormal skjoldbruskkjertelfunksjon: TSH > øvre normalgrense (ULN) med unormale T3- og T4-nivåer;

       • Nyreinsuffisiens: Urinrutinetest som indikerer urinprotein ≥ ++, eller bekreftet 24-timers urinprotein ≥ 1,0 g;
       • Grad I eller høyere myokardiskemi eller hjerteinfarkt, arytmi (inkludert QTc ≥ 480ms), og ≥ Grad 2 kongestiv hjertesvikt (klassifisering av New York Heart Association (NYHA)) innen 6 måneder før innmelding;
       • Diagnostisert med andre maligniteter innen 3 år før innmelding;
       • Pasienter med alvorlige og/eller ukontrollerte sykdommer, inkludert:
  1. Pasienter med ukontrollert blodtrykk (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg); Grad I eller høyere myokardiskemi eller hjerteinfarkt, arytmi (inkludert QT-intervall ≥ 430ms) og grad I hjerteinsuffisiens (NYHA-klassifisering);
  2. Aktive eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner;
  3. Sykdommer som skrumplever, dekompensert leversykdom, aktiv hepatitt HBV eller HCV;
  4. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);

  5. Urin rutinetest som indikerer urinprotein ≥ 2+, og bekreftet 24-timers urinprotein > 1,0 g;

     - Tilstedeværelse av langvarige uhelte sår eller brudd;

     - Lungeblødning gradert > 1 av NCI CTC AE V4.0 innen 4 uker før innmelding; blødning på andre steder gradert > 2 av NCI CTC AE V4.0 innen 4 uker før påmelding; pasienter med en tendens til å blø (som aktivt magesår) eller som får trombolytisk eller antikoagulerende terapi som warfarin, heparin eller lignende legemidler;

     - Anamnese med gastrointestinal perforering og/eller fistel innen 6 måneder før valgt behandling; eller historie med arterielle/venøse trombotiske hendelser som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venøs trombose og lungeemboli;

     - Bilde som viser tumorinvasjon av vitale blodårer eller pasienter hvis svulst sannsynligvis vil invadere vitale blodårer og forårsake dødelig blødning under påfølgende studie, vurdert av etterforskeren;

     - Klinisk signifikant ascites, inkludert ascites som kan påvises ved fysisk undersøkelse, ascites som har blitt behandlet eller fortsatt krever behandling, og pasienter med bare en liten mengde ascites vist ved bildediagnostikk, men asymptomatisk, er kvalifisert;

     - Ukontrollerte metabolske forstyrrelser eller andre ikke-maligne tumororganer eller systemiske sykdommer eller sekundære reaksjoner på kreft som kan føre til høy medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesevaluering;

     - Deltok i andre kliniske studier mot kreftmedisin innen 4 uker før påmelding;

     • Pasienter med en historie med psykotropisk rusmisbruk som ikke kan slutte eller har psykiske lidelser;
     • Eventuelle medfølgende sykdommer eller andre tilstander som etterforskeren vurderer som alvorlig fare for pasientens sikkerhet, potensielt forvirrende studieresultatene eller påvirke pasientens fullføring av denne studien.