Terapia neoadjuwantowa obejmująca celowaną immunoterapię w połączeniu z chemioterapią w przypadku miejscowo zaawansowanego HNSCC

Kryteria włączenia:

• Wiek 18-75 lat;
• Wynik ECOG PS 0-1;
• Patologicznie potwierdzeni, nieleczeni pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, zaklasyfikowanym do stopnia III, IVa według AJCC (wyd. 8), obejmującym raka gardła dolnego, raka krtani i raka jamy ustnej;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zastosować skuteczną antykoncepcję lub przejść test ciążowy (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni przed włączeniem z wynikiem negatywnym oraz wyrazić chęć stosowania odpowiednich metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku lub zostały poddane sterylizacji. W przypadku mężczyzn uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku lub przejść sterylizację chirurgiczną;
• Podpisali formularz świadomej zgody za własną zgodą i przestrzegają zasad.

Kryteria wykluczenia:

• Otrzymał wcześniej terapię przeciwciałem PD-1/PD-L1/CTLA-4;
• Inwazja nowotworu na główne naczynia krwionośne;
• Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego stosowania glukokortykoidów (w przeliczeniu na > 10 mg prednizonu na dobę) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem lub w trakcie leczenia. Wziewne lub miejscowe stosowanie steroidów i kortykosteroidów nadnerczowych w dawkach > 10 mg/dobę odpowiednika prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnych chorób autoimmunologicznych. Dozwolona jest także terapia zastępcza kortykosteroidami nadnerczy w dawce odpowiadającej 10 mg prednizonu na dobę;
• Obecność jakiejkolwiek historii aktywnych chorób immunologicznych lub autoimmunologicznych lub znana historia allogenicznego przeszczepienia narządu lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych;
• Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja (zakażenie ≥NCI CTCAE v5.0 stopnia 2) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania;
• Nieprawidłowa czynność krzepnięcia (INR > 1,5 lub czas protrombinowy (PT) > ULN + 4 sekundy lub APTT > 1,5 GGN), skłonność do krwawień lub stosowanie leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego; Uwaga: Dopuszczalne jest stosowanie małych dawek heparyny (dawka dzienna dla dorosłych 6 000–12 000 j.m.) lub małych dawek aspiryny (dawka dzienna ≤ 100 mg) w celach profilaktycznych, pod warunkiem że międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) wynosi ≤ 1,5;
• Pacjenci, u których badania obrazowe wykazują naciek nowotworu na żywą tkankę okołonaczyniową lub u których istnieje prawdopodobieństwo naciekania przez nowotwór ważnych naczyń krwionośnych w trakcie kolejnego badania i, według oceny badacza, spowodowania śmiertelnego krwawienia;
• Pacjenci ze skazą krwotoczną lub ze skazą krwotoczną w wywiadzie, niezależnie od jej ciężkości;
• pacjenci, u których w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania wystąpiło jakiekolwiek krwawienie lub krwotok ≥ 2. stopnia według CTCAE, obecność niezagojonych ran, owrzodzeń lub złamań;

Nieprawidłowości w głównych funkcjach narządów:

• Nieprawidłowe rutynowe badania krwi (otrzymana transfuzja krwi lub produkty krwiopochodne lub zastosowany G-CSF i inne hematopoetyczne czynniki wzrostu w celu skorygowania w ciągu 14 dni):

  1. Hemoglobina (HB) < 90g/L;
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 × 109/l;

  3. Płytki krwi (PLT) < 100 × 109/l;

     • Nieprawidłowe badanie biochemiczne:
  1. Bilirubina całkowita (TBIL) > 1,5 * górna granica normy (GGN);
  2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2,5 × GGN;

  3. Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) > 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) < 60 ml/min; ③ Nieprawidłowa ocena USG Dopplera: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy (60%);

     • Nieprawidłowa czynność tarczycy: TSH > górna granica normy (GGN) z nieprawidłowymi poziomami T3 i T4;

       • Niewydolność nerek: Rutynowe badanie moczu wskazujące białko w moczu ≥ ++ lub potwierdzone dobowe stężenie białka w moczu ≥ 1,0 g;
       • Niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego stopnia I lub wyższego, arytmia (w tym QTc ≥ 480 ms) i zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥ 2 (klasyfikacja New York Heart Association (NYHA)) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
       • Zdiagnozowano inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania;
       • Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:
  1. Pacjenci z niekontrolowanym ciśnieniem krwi (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg); Niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego stopnia I lub wyższego, arytmia (w tym odstęp QT ≥ 430 ms) i niewydolność serca stopnia I (klasyfikacja NYHA);
  2. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenia;
  3. Choroby takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, aktywne zapalenie wątroby HBV lub HCV;
  4. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/l);

  5. Rutynowe badanie moczu wskazuje na białko w moczu ≥ 2+ i potwierdzone dobowe stężenie białka w moczu > 1,0 g;

     - Obecność długotrwale niezagojonych ran lub złamań;

     - Krwotok płucny o stopniu > 1 według NCI CTC AE V4.0 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; krwotok w innych lokalizacjach, oceniony > 2 przez NCI CTC AE V4.0 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania; pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. czynny wrzód trawienny) lub otrzymujący leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, heparyna lub podobne leki;

     - Historia perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed wybranym leczeniem; lub występowanie w przeszłości zdarzeń zakrzepowych tętniczych/żylnych, takich jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;

     - Obrazowanie pokazujące naciek nowotworu na ważne naczynia krwionośne lub u pacjentów, u których guz prawdopodobnie nacieka ważne naczynia krwionośne i powoduje śmiertelne krwawienie w trakcie kolejnego badania, według oceny badacza;

     - Do badania kwalifikują się wodobrzusze istotne klinicznie, w tym wodobrzusze wykrywalne w badaniu fizykalnym, wodobrzusze, które zostały wyleczone lub nadal wymagają leczenia, a także pacjenci z niewielką liczbą wodobrzuszów wykazanych w badaniu obrazowym, ale bezobjawowych.

     - Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe nowotwory narządowe lub choroby ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje na nowotwór, które mogą prowadzić do wysokiego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia;

     - Brał udział w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;

     • Pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali leków psychotropowych, którzy nie mogą rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne;
     • Wszelkie choroby towarzyszące lub inne stany, które badacz uzna za poważnie zagrażające bezpieczeństwu pacjenta, potencjalnie zakłócające wyniki badania lub mające wpływ na ukończenie badania przez pacjenta.