Terapia neoadyuvante de inmunoterapia dirigida combinada con quimioterapia para el HNSCC localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Edad 18-75 años;
• Puntuación ECOG PS de 0-1;
• Pacientes no tratados, patológicamente confirmados, con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, clasificado como estadio III, IVa según el AJCC (8.ª edición), incluido el cáncer de hipofaringe, el cáncer de laringe y el cáncer oral;
• Las mujeres en edad fértil deben haber tomado medidas anticonceptivas fiables o haberse sometido a una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, con un resultado negativo, y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo y durante 8 semanas después de la última administración. del fármaco del ensayo o se han sometido a esterilización. En el caso de los participantes masculinos, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo y durante 8 semanas después de la última administración del fármaco del ensayo, o haberse sometido a una esterilización quirúrgica;
• Firmó el formulario de consentimiento informado con su propio consentimiento y tiene buen cumplimiento.

Criterios de exclusión:

• Recibió terapia previa con anticuerpos PD-1/PD-L1/CTLA-4;
• Invasión tumoral de los principales vasos sanguíneos;
• Pacientes que requieran el uso sistémico de glucocorticoides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración o durante el tratamiento. Se permite el uso inhalado o local de esteroides y corticosteroides suprarrenales en dosis >10 mg/día de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedades autoinmunes activas. También se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides suprarrenales que no exceda el equivalente de prednisona de 10 mg/día;
• Presencia de cualquier historial de enfermedades inmunes o autoinmunes activas, o antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
• Infección grave activa o no controlada (≥NCI CTCAE v5.0 Infección de grado 2) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
• Función de coagulación anormal (INR > 1,5 o tiempo de protrombina (PT) > LSN + 4 segundos o APTT > 1,5 LSN), tendencia a sangrar o recibir terapia trombolítica o anticoagulante; Nota: Se permiten pequeñas dosis de heparina (dosis diaria para adultos de 6.000 a 12.000 U) o pequeñas dosis de aspirina (dosis diaria ≤ 100 mg) con fines preventivos siempre que el índice internacional normalizado de tiempo de protrombina (INR) sea ≤ 1,5;
• Pacientes con imágenes que muestren invasión tumoral del tejido perivascular vital o cuyo tumor pueda invadir vasos sanguíneos vitales durante el estudio posterior y causar hemorragia fatal a juicio del investigador;
• Pacientes con cualquier signo o historial de diátesis hemorrágica, independientemente de su gravedad;
• pacientes con cualquier evento de sangrado o hemorragia ≥ CTCAE Grado 2 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, presencia de heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar;

Anomalías en las funciones de los órganos principales:

• Examen de sangre anormal de rutina (recibió transfusión de sangre o productos sanguíneos, o usó G-CSF y otros factores de crecimiento hematopoyético para corrección dentro de los 14 días):

  1. Hemoglobina (HB) < 90 g/l;
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 × 109/l;

  3. Plaquetas (PLT) < 100 × 109/L;

     • Examen bioquímico anormal:
  1. Bilirrubina total (TBIL) > 1,5 * límite superior normal (LSN);
  2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 × LSN;

  3. Creatinina sérica (Cr) > 1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) <60 ml/min; ③ Evaluación anormal de la ecografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior normal (60%);

     • Función tiroidea anormal: TSH > límite superior normal (LSN) con niveles anormales de T3 y T4;

       • Insuficiencia renal: prueba de orina de rutina que indique proteína en orina ≥ ++, o proteína en orina de 24 horas confirmada ≥ 1,0 g;
       • Isquemia de miocardio de grado I o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTc ≥ 480 ms) e insuficiencia cardíaca congestiva ≥ grado 2 (clasificación de la New York Heart Association (NYHA)) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
       • Diagnosticado con otras neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores a la inscripción;
       • Pacientes con enfermedades graves y/o no controladas, incluyendo:
  1. Pacientes con presión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg); Isquemia de miocardio de grado I o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluido el intervalo QT ≥ 430 ms) e insuficiencia cardíaca de grado I (clasificación de la NYHA);
  2. Infecciones graves activas o no controladas;
  3. Enfermedades como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa por VHB o VHC;
  4. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);

  5. Prueba de orina de rutina que indica proteína en orina ≥ 2+ y proteína en orina de 24 horas confirmada> 1,0 g;

     - Presencia de heridas o fracturas no cicatrizadas de larga duración;

     - Hemorragia pulmonar clasificada> 1 según NCI CTC AE V4.0 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; hemorragia en otras ubicaciones con calificación> 2 según NCI CTC AE V4.0 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; pacientes con tendencia a sangrar (como úlcera péptica activa) o que reciben terapia trombolítica o anticoagulante como warfarina, heparina o medicamentos similares;

     - Historia de perforación y/o fístula gastrointestinal en los 6 meses anteriores al tratamiento seleccionado; o antecedentes de eventos trombóticos arteriales/venosos como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;

     - Imágenes que muestran la invasión tumoral de vasos sanguíneos vitales o pacientes cuyo tumor es probable que invada los vasos sanguíneos vitales y cause una hemorragia mortal durante el estudio posterior a juicio del investigador;

     - Ascitis clínicamente significativa, incluida cualquier ascitis detectable mediante examen físico, ascitis que ha sido tratada o aún requiere tratamiento, y pacientes con solo una pequeña cantidad de ascitis mostrada por imágenes pero asintomática son elegibles;

     - Trastornos metabólicos no controlados u otros órganos tumorales no malignos o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias al cáncer que pueden conducir a altos riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia;

     - Participó en otros ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;

     • Pacientes con antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas que no pueden dejar de fumar o tienen trastornos mentales;
     • Cualquier enfermedad acompañante u otra condición que el investigador considere que pone en grave peligro la seguridad del paciente, potencialmente confunde los resultados del estudio o afecta la finalización de este estudio por parte del paciente.