Terapia neoadiuvante di immunoterapia mirata combinata con chemioterapia per HNSCC localmente avanzato

Criteri di inclusione:

• Età 18-75 anni;
• Punteggio PS ECOG di 0-1;
• Pazienti patologicamente confermati, non trattati, con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, classificato come stadio III, IVa secondo AJCC (ottava edizione), incluso cancro ipofaringeo, cancro laringeo e cancro orale;
• Le donne in età fertile devono aver adottato misure contraccettive affidabili o essersi sottoposte a un test di gravidanza (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento, con un risultato negativo, e essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale o sono stati sottoposti a sterilizzazione. Per i partecipanti di sesso maschile, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, o essere stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica;
• Hanno firmato il modulo di consenso informato con il proprio consenso e hanno una buona conformità.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una precedente terapia con anticorpi PD-1/PD-L1/CTLA-4;
• Invasione tumorale dei principali vasi sanguigni;
• Pazienti che richiedono l'uso sistemico di glucocorticoidi (>10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione o durante il trattamento. L'uso per via inalatoria o locale di steroidi e corticosteroidi surrenalici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone equivalente è consentito in assenza di malattie autoimmuni attive. È consentita anche la terapia sostitutiva con corticosteroidi surrenalici non superiori a 10 mg/die di prednisone equivalente;
• Presenza di qualsiasi storia di malattie immunitarie o autoimmuni attive, o storia nota di trapianto di organi allogenici o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche;
• Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 ≥NCI CTCAE v5.0) entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Funzione di coagulazione anormale (INR > 1,5 o tempo di protrombina (PT) > ULN + 4 secondi o APTT > 1,5 ULN), tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica o anticoagulante; Nota: piccole dosi di eparina (dose giornaliera per adulto di 6.000-12.000 U) o piccole dosi di aspirina (dose giornaliera ≤ 100 mg) a scopo preventivo sono consentite a condizione che il rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (INR) sia ≤ 1,5;
• Pazienti con imaging che mostra un'invasione tumorale del tessuto perivascolare vitale o il cui tumore è probabile che invada i vasi sanguigni vitali durante lo studio successivo e causi un sanguinamento fatale a giudizio dello sperimentatore;
• Pazienti con qualsiasi segno o storia di diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità;
• pazienti con qualsiasi evento di sanguinamento o emorragia ≥ Grado 2 CTCAE entro 4 settimane prima dell'arruolamento, presenza di ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture;

Anomalie nelle principali funzioni degli organi:

• Esame di routine del sangue anomalo (ricevuta trasfusione di sangue o emoderivati ​​o utilizzato G-CSF e altri fattori di crescita ematopoietici per la correzione entro 14 giorni):

  1. Emoglobina (HB) < 90 g/l;
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 × 109/L;

  3. Piastrine (PLT) < 100 × 109/L;

     • Esame biochimico anormale:
  1. Bilirubina totale (TBIL) > 1,5 * limite superiore della norma (ULN);
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 × ULN;

  3. Creatinina sierica (Cr) > 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) < 60 ml/min; ③ Valutazione ecografica Doppler anomala: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore normale (60%);

     • Funzione tiroidea anormale: TSH > limite superiore della norma (ULN) con livelli anormali di T3 e T4;

       • Insufficienza renale: test di routine delle urine che indica proteine ​​nelle urine ≥ ++ o proteine ​​nelle urine confermate nelle 24 ore ≥ 1,0 g;
       • Ischemia miocardica o infarto miocardico di grado I o superiore, aritmia (incluso QTc ≥ 480 ms) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 (classificazione della New York Heart Association (NYHA)) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
       • Diagnosi di altre neoplasie entro 3 anni prima dell'arruolamento;
       • Pazienti con malattie gravi e/o non controllate, tra cui:
  1. Pazienti con pressione arteriosa non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg); Ischemia miocardica o infarto miocardico di grado I o superiore, aritmia (incluso intervallo QT ≥ 430 ms) e insufficienza cardiaca di grado I (classificazione NYHA);
  2. Infezioni gravi attive o non controllate;
  3. Malattie come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva HBV o HCV;
  4. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);

  5. Test di routine delle urine che indica proteine ​​nelle urine ≥ 2+ e proteine ​​confermate nelle urine delle 24 ore > 1,0 g;

     - Presenza di ferite o fratture non cicatrizzate da lungo tempo;

     - Emorragia polmonare classificata> 1 da NCI CTC AE V4.0 entro 4 settimane prima dell'arruolamento; emorragia in altre sedi classificata > 2 dall'NCI CTC AE V4.0 entro 4 settimane prima dell'arruolamento; pazienti con tendenza al sanguinamento (come ulcera peptica attiva) o sottoposti a terapia trombolitica o anticoagulante come warfarin, eparina o farmaci simili;

     - Storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima del trattamento selezionato; o storia di eventi trombotici arteriosi/venosi quali accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;

     - Imaging che mostra l'invasione tumorale di vasi sanguigni vitali o pazienti il ​​cui tumore potrebbe invadere vasi sanguigni vitali e causare sanguinamento fatale durante lo studio successivo, a giudizio dello sperimentatore;

     - Ascite clinicamente significativa, inclusa qualsiasi ascite rilevabile mediante esame fisico, ascite che è stata trattata o che richiede ancora trattamento e pazienti con solo una piccola quantità di ascite mostrata dall'imaging ma asintomatica sono ammissibili;

     - Disturbi metabolici incontrollati o altre malattie tumorali non maligne d'organo o sistemiche o reazioni secondarie al cancro che possono portare a rischi medici elevati e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza;

     - Partecipazione ad altri studi clinici su farmaci antitumorali entro 4 settimane prima dell'arruolamento;

     • Pazienti con una storia di abuso di farmaci psicotropi che non riescono a smettere o che soffrono di disturbi mentali;
     • Qualsiasi malattia concomitante o altra condizione che lo sperimentatore ritiene possa mettere seriamente a rischio la sicurezza del paziente, potenzialmente confondere i risultati dello studio o influenzare il completamento di questo studio da parte del paziente.