Terapia neoadjuvante de imunoterapia direcionada combinada com quimioterapia para HNSCC localmente avançado

Critérios de inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos;
• Pontuação ECOG PS de 0-1;
• Pacientes não tratados, patologicamente confirmados, com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, classificado como estágio III, IVa de acordo com AJCC (8ª edição), incluindo câncer de hipofaringe, câncer de laringe e câncer oral;
• Mulheres em idade fértil devem ter tomado medidas contraceptivas confiáveis ​​ou ter sido submetidas a um teste de gravidez (soro ou urina) dentro de 7 dias antes da inscrição, com resultado negativo, e estar dispostas a usar métodos contraceptivos apropriados durante o estudo e por 8 semanas após a última administração do medicamento experimental ou foram submetidos a esterilização. Para participantes do sexo masculino, eles devem concordar em usar métodos contraceptivos apropriados durante o estudo e por 8 semanas após a última administração do medicamento experimental, ou ter sido submetidos à esterilização cirúrgica;
• Assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido com consentimento próprio e tiveram bom cumprimento.

Critérios de exclusão:

• Recebeu terapia anterior com anticorpos PD-1/PD-L1/CTLA-4;
• Invasão tumoral dos principais vasos sanguíneos;
• Pacientes que necessitam de uso sistêmico de glicocorticóides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à administração ou durante o tratamento. O uso inalatório ou local de esteróides e corticosteróides adrenais em doses> 10 mg / dia equivalente a prednisona é permitido na ausência de doenças autoimunes ativas. A terapia de reposição de corticosteroides adrenais que não exceda o equivalente a 10mg/dia de prednisona também é permitida;
• Presença de qualquer história de doenças imunológicas ou autoimunes ativas, ou história conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
• Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥NCI CTCAE v5.0 Grau 2) dentro de 4 semanas antes da inscrição;
• Função de coagulação anormal (INR > 1,5 ou tempo de protrombina (TP) > LSN + 4 segundos ou APTT > 1,5 LSN), tendência a sangrar ou receber terapia trombolítica ou anticoagulante; Nota: Pequenas doses de heparina (dose diária para adultos de 6.000-12.000 U) ou pequenas doses de aspirina (dose diária ≤ 100 mg) para fins preventivos são permitidas, desde que a razão normalizada internacional do tempo de protrombina (INR) seja ≤ 1,5;
• Pacientes com imagens mostrando invasão tumoral de tecido perivascular vital ou cujo tumor provavelmente invadirá vasos sanguíneos vitais durante o estudo subsequente e causará sangramento fatal conforme julgado pelo investigador;
• Pacientes com qualquer sinal ou história de diátese hemorrágica, independente da gravidade;
• pacientes com qualquer sangramento ou evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 2 nas 4 semanas anteriores à inscrição, presença de feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas;

Anormalidades nas principais funções dos órgãos:

• Exame de rotina de sangue anormal (recebeu transfusão de sangue ou hemoderivados, ou usou G-CSF e outros fatores de crescimento hematopoiéticos para correção em 14 dias):

  1. Hemoglobina (HB) < 90g/L;
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,5 × 109/L;

  3. Plaquetas (PLT) < 100 × 109/L;

     • Exame bioquímico anormal:
  1. Bilirrubina total (TBIL) > 1,5 * limite superior da normalidade (LSN);
  2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 × LSN;

  3. Creatinina sérica (Cr) > 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina (CCr) < 60ml/min; ③ Avaliação ultrassonográfica Doppler anormal: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <limite inferior normal (60%);

     • Função tireoidiana anormal: TSH > limite superior do normal (LSN) com níveis anormais de T3 e T4;

       • Insuficiência renal: Exame de urina de rotina indicando proteína na urina ≥ ++, ou proteína na urina de 24 horas confirmada ≥ 1,0g;
       • Isquemia miocárdica grau I ou superior ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo QTc ≥ 480 ms) e insuficiência cardíaca congestiva ≥ grau 2 (classificação da New York Heart Association (NYHA)) dentro de 6 meses antes da inscrição;
       • Diagnosticado com outras doenças malignas dentro de 3 anos antes da inscrição;
       • Pacientes com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo:
  1. Pacientes com pressão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg); Isquemia miocárdica grau I ou superior ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo intervalo QT ≥ 430 ms) e insuficiência cardíaca grau I (classificação NYHA);
  2. Infecções graves ativas ou não controladas;
  3. Doenças como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa HBV ou HCV;
  4. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) > 10mmol/L);

  5. Exame de urina de rotina indicando proteína na urina ≥ 2+ e proteína na urina de 24 horas confirmada > 1,0g;

     - Presença de feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração;

     - Hemorragia pulmonar classificada> 1 pelo NCI CTC AE V4.0 nas 4 semanas anteriores à inscrição; hemorragia em outros locais com classificação> 2 pelo NCI CTC AE V4.0 nas 4 semanas anteriores à inscrição; pacientes com tendência a sangrar (como úlcera péptica ativa) ou recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante, como varfarina, heparina ou medicamentos similares;

     - História de perfuração e/ou fístula gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao tratamento selecionado; ou história de eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;

     - Imagens mostrando invasão tumoral de vasos sanguíneos vitais ou pacientes cujo tumor provavelmente invadirá vasos sanguíneos vitais e causará sangramento fatal durante o estudo subsequente, conforme julgado pelo investigador;

     - Ascite clinicamente significativa, incluindo qualquer ascite detectável por exame físico, ascite que foi tratada ou ainda requer tratamento e pacientes com apenas uma pequena quantidade de ascite demonstrada por imagem, mas assintomática são elegíveis;

     - Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos tumorais não malignos ou doenças sistêmicas ou reações secundárias ao câncer que podem levar a riscos médicos elevados e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência;

     - Participou de outros ensaios clínicos de medicamentos anticâncer 4 semanas antes da inscrição;

     • Pacientes com histórico de abuso de drogas psicotrópicas que não conseguem parar ou apresentam transtornos mentais;
     • Quaisquer doenças concomitantes ou outras condições que o investigador julgue como ameaçando seriamente a segurança do paciente, potencialmente confundindo os resultados do estudo ou afetando a conclusão deste estudo pelo paciente.