Neoadjuvante Therapie einer gezielten Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem HNSCC

Einschlusskriterien:

• Alter 18–75 Jahre;
• ECOG-PS-Score von 0-1;
• Pathologisch bestätigte, unbehandelte Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich, klassifiziert als Stadium III, IVa gemäß AJCC (8. Ausgabe), einschließlich Hypopharynxkrebs, Kehlkopfkrebs und Mundkrebs;
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung zuverlässige Verhütungsmaßnahmen ergriffen oder sich einem Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) mit negativem Ergebnis unterzogen haben und bereit sein, während der Studie und für 8 Wochen nach der letzten Verabreichung geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden des Prüfpräparats erhalten haben oder einer Sterilisation unterzogen wurden. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie und für 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, oder sie müssen sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben;
• Sie haben die Einverständniserklärung mit ihrer eigenen Einwilligung unterschrieben und haben eine gute Compliance.

Ausschlusskriterien:

• Hatte zuvor eine PD-1/PD-L1/CTLA-4-Antikörpertherapie erhalten;
• Tumorinvasion großer Blutgefäße;
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung oder während der Behandlung eine systemische Anwendung von Glukokortikoiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln benötigen. Die inhalative oder lokale Anwendung von Steroiden und Nebennierenrinden-Kortikosteroiden in Dosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag ist zulässig, sofern keine aktiven Autoimmunerkrankungen vorliegen. Eine Nebennieren-Kortikosteroid-Ersatztherapie mit einer Menge von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent ist ebenfalls zulässig;
• Vorliegen aktiver Immun- oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte oder bekannter Vorgeschichte allogener Organtransplantationen oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen;
• Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ NCI CTCAE v5.0 Grad 2-Infektion) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
• Abnormale Gerinnungsfunktion (INR > 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) > ULN + 4 Sekunden oder APTT > 1,5 ULN), Blutungsneigung oder Erhalt einer thrombolytischen oder gerinnungshemmenden Therapie; Hinweis: Kleine Dosen Heparin (Tagesdosis für Erwachsene 6.000–12.000 U) oder kleine Dosen Aspirin (Tagesdosis ≤ 100 mg) zu präventiven Zwecken sind zulässig, sofern das international normalisierte Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) ≤ 1,5 beträgt;
• Patienten, deren Bildgebung eine Tumorinvasion lebenswichtigen perivaskulären Gewebes zeigt oder deren Tumor im Laufe der nachfolgenden Studie wahrscheinlich in lebenswichtige Blutgefäße eindringt und nach Einschätzung des Prüfarztes tödliche Blutungen verursacht;
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese, unabhängig vom Schweregrad;
• Patienten mit einem Blutungs- oder Blutungsereignis ≥ CTCAE-Grad 2 innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, Vorhandensein nicht verheilter Wunden, Geschwüre oder Frakturen;

Anomalien wichtiger Organfunktionen:

• Routinemäßige Blutuntersuchung (erhaltene Bluttransfusionen oder Blutprodukte oder Verwendung von G-CSF und anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen):

  1. Hämoglobin (HB) < 90 g/L;
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 × 109/L;

  3. Blutplättchen (PLT) < 100 × 109/L;

     • Abnormale biochemische Untersuchung:
  1. Gesamtbilirubin (TBIL) > 1,5 * Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × ULN;

  3. Serumkreatinin (Cr) > 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) < 60 ml/min; ③ Abnormale Doppler-Ultraschallbeurteilung: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < normale Untergrenze (60 %);

     • Abnormale Schilddrüsenfunktion: TSH > obere Normgrenze (ULN) mit abnormalen T3- und T4-Werten;

       • Niereninsuffizienz: Urin-Routinetest zeigt Urinprotein ≥ ++ oder bestätigtes 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1,0 g an;
       • Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad I oder höher, Arrhythmie (einschließlich QTc ≥ 480 ms) und Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 (Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
       • Innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung wurden andere bösartige Erkrankungen diagnostiziert;
       • Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Krankheiten, einschließlich:
  1. Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg); Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad I oder höher, Arrhythmie (einschließlich QT-Intervall ≥ 430 ms) und Herzinsuffizienz Grad I (NYHA-Klassifizierung);
  2. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektionen;
  3. Krankheiten wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, aktive Hepatitis HBV oder HCV;
  4. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L);

  5. Urin-Routinetest zeigt Urinprotein ≥ 2+ und bestätigtes 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g;

     - Vorhandensein langfristig nicht verheilter Wunden oder Brüche;

     - Lungenblutung mit der Bewertung > 1 durch NCI CTC AE V4.0 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; Blutungen an anderen Stellen, die von NCI CTC AE V4.0 mit > 2 bewertet wurden, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; Patienten mit Blutungsneigung (z. B. aktivem Magengeschwür) oder Patienten, die eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie wie Warfarin, Heparin oder ähnliche Medikamente erhalten;

     - Vorgeschichte einer Magen-Darm-Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor der ausgewählten Behandlung; oder Vorgeschichte von arteriellen/venösen thrombotischen Ereignissen wie zerebrovaskulären Unfällen (einschließlich transitorischer ischämischer Anfälle), tiefer Venenthrombose und Lungenembolie;

     - Bildgebung, die eine Tumorinvasion lebenswichtiger Blutgefäße zeigt, oder bei Patienten, deren Tumor wahrscheinlich in lebenswichtige Blutgefäße eindringt und während der anschließenden Studie nach Einschätzung des Prüfers tödliche Blutungen verursacht;

     - Klinisch signifikanter Aszites, einschließlich aller durch körperliche Untersuchung erkennbaren Aszites, Aszites, der behandelt wurde oder noch behandelt werden muss, und Patienten, bei denen nur eine geringe Menge Aszites durch Bildgebung nachgewiesen, aber asymptomatisch ist, sind berechtigt;

     - Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere nicht bösartige Tumororgan- oder systemische Erkrankungen oder Sekundärreaktionen auf Krebs, die zu hohen medizinischen Risiken und/oder Unsicherheiten bei der Überlebensbewertung führen können;

     - Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Krebsmedikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;

     • Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, die nicht aufhören können oder unter psychischen Störungen leiden;
     • Alle begleitenden Krankheiten oder anderen Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährden, die Studienergebnisse möglicherweise verfälschen oder den Abschluss dieser Studie durch den Patienten beeinträchtigen.