Неоадъювантная терапия таргетной иммунотерапии в сочетании с химиотерапией при местно-распространенном HNSCC

Критерии включения:

• Возраст 18-75 лет;
• балл ECOG PS 0-1;
• Патологически подтвержденные, нелеченные пациенты с плоскоклеточным раком головы и шеи, классифицированным как стадия III, IVa согласно AJCC (8-е издание), включая рак гипофарингеального рака, рак гортани и рак полости рта;
• Женщины детородного возраста должны принять надежные меры контрацепции или пройти тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до включения, с отрицательным результатом, и готовы использовать соответствующие методы контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после последнего введения. исследуемого препарата или прошли стерилизацию. Участники мужского пола должны согласиться использовать соответствующие методы контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после последнего введения исследуемого препарата или пройти хирургическую стерилизацию;
• Подписали форму информированного согласия со своего согласия и соблюдали правила.

Критерии исключения:

• Ранее получал терапию антителами PD-1/PD-L1/CTLA-4;
• Опухолевая инвазия в крупные кровеносные сосуды;
• Пациенты, которым требуется системный прием глюкокортикоидов (>10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) или других иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема или во время лечения. Ингаляционное или местное применение стероидов и кортикостероидов надпочечников в дозах >10 мг/сут эквивалента преднизолона разрешено при отсутствии активных аутоиммунных заболеваний. Также разрешена заместительная терапия кортикостероидами надпочечников, не превышающая 10 мг/день эквивалента преднизолона;
• Наличие каких-либо активных иммунных или аутоиммунных заболеваний в анамнезе или известная история аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция (≥NCI CTCAE v5.0, степень 2) в течение 4 недель до включения в исследование;
• Нарушение функции свертывания крови (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > ВГН + 4 секунды или АЧТВ > 1,5 ВГН), склонность к кровотечениям или прием тромболитической или антикоагулянтной терапии; Примечание. Малые дозы гепарина (суточная доза для взрослых 6000–12 000 ЕД) или малые дозы аспирина (суточная доза ≤ 100 мг) в профилактических целях разрешены при условии, что международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) составляет ≤ 1,5;
• Пациенты, у которых визуализация показывает инвазию опухоли в жизненно важные периваскулярные ткани или у которых опухоль может поразить жизненно важные кровеносные сосуды во время последующего исследования и вызвать фатальное кровотечение, по мнению исследователя;
• Пациенты с любыми признаками или кровотечением в анамнезе независимо от степени тяжести;
• пациенты с любым кровотечением или кровоизлиянием ≥ степени 2 по CTCAE в течение 4 недель до включения в исследование, наличие незаживающих ран, язв или переломов;

Нарушения функций основных органов:

• Отклонения от нормы при рутинном исследовании крови (получено переливание крови или продуктов крови или использован G-CSF и другие гемопоэтические факторы роста для коррекции в течение 14 дней):

  1. Гемоглобин (HB) < 90 г/л;
  2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) < 1,5 × 109/л;

  3. Тромбоциты (ПЛТ) < 100 × 109/л;

     • Отклонения от нормы биохимического исследования:
  1. Общий билирубин (TBIL) > 1,5 * верхняя граница нормы (ВГН);
  2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 × ВГН;

  3. Креатинин сыворотки (Cr) > 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr) < 60 мл/мин; ③ Аномальная ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <нижнего предела нормы (60%);

     • Нарушение функции щитовидной железы: ТТГ > верхней границы нормы (ВГН) с аномальными уровнями Т3 и Т4;

       • Почечная недостаточность: обычный анализ мочи показывает белок мочи ≥ ++ или подтвержденный белок в суточной моче ≥ 1,0 г;
       • Ишемия миокарда I степени или выше или инфаркт миокарда, аритмия (включая QTc ≥ 480 мс) и застойная сердечная недостаточность ≥ 2 степени (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) в течение 6 месяцев до включения в исследование;
       • Другие злокачественные новообразования диагностированы в течение 3 лет до включения в исследование;
       • Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, в том числе:
  1. Пациенты с неконтролируемым артериальным давлением (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.); Ишемия миокарда I степени или выше или инфаркт миокарда, аритмия (включая интервал QT ≥ 430 мс) и сердечная недостаточность I степени (классификация NYHA);
  2. Активные или неконтролируемые тяжелые инфекции;
  3. Такие заболевания, как цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, активный гепатит ВГВ или ВГС;
  4. Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак (ГГК) > 10 ммоль/л);

  5. Обычный анализ мочи показывает наличие белка в моче ≥ 2+ и подтверждает наличие белка в суточной моче > 1,0 г;

     - наличие длительно незаживающих ран или переломов;

     - Легочное кровотечение степени > 1 по шкале NCI CTC AE V4.0 в течение 4 недель до включения в исследование; кровотечение в других локализациях степени > 2 по шкале NCI CTC AE V4.0 в течение 4 недель до включения в исследование; пациенты со склонностью к кровотечениям (например, с активной пептической язвой) или получающие тромболитическую или антикоагулянтную терапию, такую ​​как варфарин, гепарин или аналогичные препараты;

     - В анамнезе перфорация и/или свищ желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до выбранного лечения; или история артериальных/венозных тромботических событий, таких как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;

     - Визуализация, показывающая инвазию опухоли в жизненно важные кровеносные сосуды или пациентов, у которых опухоль может прорастать жизненно важные кровеносные сосуды и вызывать смертельное кровотечение во время последующего исследования по мнению исследователя;

     - Клинически значимый асцит, включая любой асцит, обнаруживаемый при физическом осмотре, асцит, который лечился или все еще требует лечения, а также пациенты с лишь небольшим количеством асцита, выявленного при визуализации, но бессимптомным;

     - неконтролируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные опухолевые органные или системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к высоким медицинским рискам и/или неопределенности в оценке выживаемости;

     - Принимал участие в клинических исследованиях других противораковых препаратов в течение 4 недель до включения в программу;

     • Пациенты с историей злоупотребления психотропными препаратами, которые не могут бросить курить или имеют психические расстройства;
     • Любые сопутствующие заболевания или другие состояния, которые, по мнению исследователя, серьезно угрожают безопасности пациента, потенциально могут исказить результаты исследования или повлиять на завершение пациентом этого исследования.