Dopamin og hjernedatamaskingrensesnitt (BCI_LDOPA)

Målet med dette forskningsprosjektet er å vurdere effekten av dopaminerg modulering på BCI-ytelse hos friske eldre personer for å forstå de underliggende nevrofysiologiske mekanismene. Perspektivet ligger i anvendelsen av denne tilnærmingen for forbedret motorisk utvinning etter slag.

Hjerneslag er en av de vanligste årsakene til nedsatt motorisk funksjon, og prevalensen forventes å øke på grunn av en aldrende befolkning. Overlevende av hjerneslag opplever ofte en viss grad av spontan gjenoppretting av motorisk funksjon under det akutte stadiet og når et funksjonelt platå hvoretter utvinningen generelt er langsom eller stillestående. Interessant nok er det nye bevis som indikerer at hjerne-datamaskin-grensesnitt (BCI)-baserte terapier kan indusere utvinning utover dette platået.

Farmakologisk MR (phMRI) er en ny og lovende metode for å studere effektene av stoffer på hjernens funksjon som til slutt kan brukes til å avdekke underliggende nevrobiologiske mekanismer bak legemiddelvirkning. Som de fleste av bildebehandlingsmetodene representerer det et fremskritt i undersøkelsen av hjernesykdommer og den relaterte funksjonen til nevrotransmitterveier på en ikke-invasiv måte med hensyn til den generelle nevronale tilkoblingen.

Dessuten gir det et ideelt verktøy for oversettelse til kliniske undersøkelser. MR, mens den fortsatt er bak i molekylære avbildningsstrategier sammenlignet med PET og SPECT, har fordelen av å ha en høy romlig oppløsning og ikke behov for injeksjon av et kontrastmiddel eller radiomerkede molekyler, og unngår dermed gjentatt eksponering for ioniserende stråling. Funksjonell MR (fMRI) er mye brukt i forskning og kliniske omgivelser, hvor den vanligvis kombineres med en psykomotorisk oppgave. phMRI er en tilpasning av fMRI som muliggjør undersøkelse av et spesifikt nevrotransmittersystem, slik som dopamin, under fysiologiske eller patologiske forhold etter aktivering via administrering av et spesifikt utfordrende medikament.

Betydningen av nevrotransmitteren dopamin (DA) for motoriske prosesser har lenge vært kjent. Hos pasienter som lider av Parkinsons sykdom er dopaminmangel i basalgangliene kjent for å forårsake sterke bevegelsesrelaterte underskudd.

Nyere studier tyder på at DA stimulerer nevronale strukturer, som igjen påvirker omfattende hjerneregioner, og dermed bidrar til ulike prosesser for atferdskontroll: både motoriske prosesser for bevegelseskontroll og kognitive prosesser i sammenheng med perseptuell kategorisering, belønning, motivasjon og utøvende kontroll . Av denne grunn omtales DA også som et «undervisningssignal».

Det er nye bevis for at DA kan være effektivt også for å danne nye slagrehabiliteringsstrategier. For at en rehabiliteringsstrategi skal være effektiv, bør den resultere i dannelse av nye motoriske minner, som er anatomisk mediert av nettverk som forbinder dorsolateral prefrontal cortex, primær motorisk cortex, striatum og cerebellum. Nye motoriske minner dannes og beskjæres av prosessene med synaptisk plastisitet som LTP og LTD, som krever dopaminerg signalering mellom substantia nigra pars compacta og striatal medium spiny neuroner i putamen. Innenfor de motoriske løkkene til basalgangliene letter dopaminerg binding til D1R ønskede bevegelser, mens binding til D2R hemmer uønskede bevegelser.

I tillegg til sin rolle i motordrift i basalgangliene, potenserer det dopaminerge systemet også visuomotorisk integrasjon, som er koordineringen av perseptuell og handlingsrelatert informasjon. På reseptornivå er D1R kritiske for riktig visuomotorisk integrasjon. Dette systemet er viktig for å relatere visualisert miljøinformasjon med kroppsposisjon, og dermed muliggjøre optimal bevegelsesplanlegging og korreksjon. Derfor kan potensering av koordineringen av motorisk drift og visuomotorisk integrasjon gjennom dopaminerg terapi forbedre utvinningen etter hjerneslag.

Legemidler som øker tilgjengeligheten av nevrotransmittere i sentralnervesystemet (dopamin, noradrenalin, serotonin og acetylkolin) har vist seg å ha en faciliterende effekt på nevroplastisitet. Med dette i tankene har etterforskere studert effekten av amfetamin, selektive serotonin-reopptakshemmere, donepezil, psykostimulerende midler som metylfenidat og dopaminerge midler på motorisk restitusjon etter hjerneslag. Av de nevnte medikamentene har bare levodopa vist seg å øke induksjonen av LTP-lignende plastisitet, praksisavhengig plastisitet og motorisk restitusjon etter hjerneslag hos mennesker. I tillegg har levodopa en sikker bivirkningsprofil og er ikke et kontrollert stoff.

Den vanligste bivirkningen av levodopa er dyskinesi, etterfulgt av kvalme, deretter hallusinasjoner og svimmelhet. Det er også en viss risiko for levodopa-indusert dyskinesi hos pasienter med Parkinsons sykdom. Imidlertid melder disse alvorlige bivirkningene seg vanligvis etter langvarig (dvs. år) inntak av stoffet. I tillegg er risikoen hos pasienter med andre tilstander, som hjerneslag, anslått til å være mye lavere. Faktisk har levodopa blitt brukt i en rekke studier som fokuserer på motorisk utvinning hos slagoverlevere uten rapporter om dyskinesi eller andre mindre eller større bivirkninger. "Litteraturen" konkluderer med at behandling av slagoverlevere med levodopa er usannsynlig å forårsake levodopa-indusert dyskinesi, med mindre det er komorbid basalgangliaskade eller Parkinsons sykdom.

Grunnlaget for BCIs funksjon er oversettelsen av nevral aktivitet direkte registrert fra emnet til sanntidstilbakemelding for å trene konsistente hjerneaktiveringsmønstre assosiert med spesifikke mentale tilstander. Nevral aktivitet kan påvises gjennom invasive (ECoG/iEEG), eller ikke-invasive (EEG, MEG, sanntids fMRI eller NIRS) metoder. Flertallet av studiene implementerer EEG-baserte ikke-invasive BCI-er, siden de er relativt enkle og raske å betjene, og har gode tidsmessige og romlige egenskaper, og dermed kan brukes trygt og effektivt for å fremkalle funksjonsgevinster hos slagoverlevere med vedvarende motoriske mangler og kan forbedre effekten av samtidige eller assosierte terapier, selv etter at individer når et funksjonelt platå ved bruk av tradisjonelle terapier.

For tiden er flertallet av BCI-er som retter seg mot gjenoppretting av motorisk funksjon basert på motoriske bilder (MI). Slike systemer er ikke avhengige av faktiske bevegelser, men bruker heller den mentale prosessen med fantasien til en bevegelse. Hovedårsaken er at MI fører til aktivering av de samme hjerneområdene som faktisk bevegelse. Problemer som oppstår med det motoriske bildet uten noen tilbakemelding er mangel på kontroll av aktiviteten samt mangel på motivasjon. Ved å bruke en BCI kan motoriske bilder måles i sanntid, og dermed gjøre det mulig å gi sanntids tilbakemelding til motivet. Videre tillater koblingen av BCI-enheter med MI-utløst funksjonell elektrisk stimulering (FES) resynkronisering av kortikal aktivering, perifer aktivering og sensorisk tilbakemelding. I tillegg til dette har noen studier argumentert for inkludering av virtuell virkelighet for umiddelbar visuell tilbakemelding. Kombinasjon av virtuell virkelighetsbasert handlingsobservasjon og FES-tilbakemelding kan potensere forbedringen av motorfunksjonen ettersom forsøkspersoner samhandler med sanntidsavataren på skjermen. Dermed er det mulig å lukke kretsen: det motoriske bildet oppdages av systemet, og FES påføres den målrettede muskelen for å hjelpe deltakeren med å utføre bevegelsen. Samtidig utfører en avatar nøyaktig samme bevegelse (synkronisert med FES), som vises på deltakerskjermen i sanntid. Derfor, i tillegg til å utføre den fysiske bevegelsen som bidrar til suksessen til terapien, aktiveres områdene av sensorisk cortex også synkront med det motoriske bildet via de afferente nerveimpulsene. Dette fører til stimulering av den hebbiske plastisiteten, som sier at nevroner som gjentatte ganger stimuleres sammen skaper felles forbindelser. Dette antas å indusere bruksavhengig plastisitet og lette funksjonell utvinning. Slik styrking av sentral-perifere forbindelser via komplementære teknologier har potensial til å forbedre motorisk funksjonsgjenoppretting gjennom indusert bruksavhengig plastisitet og lette funksjonell gjenoppretting etter slag.

Det er bevis på endringer i hjerneaktivering og funksjonell tilkobling (FC) hos slagpasienter som får BCI-baserte rehabiliteringsterapier. De kan potensielt resultere i en økning av FC mellom den nedre parietallappen og det supplerende motoriske området (SMA), så vel som mellom den fremre cingulate cortex og SMA, positivt korrelert med gevinster i Fugl-Meyer-skåre. Dessuten ble FC-økninger observert mellom den ipsilesionale thalamus og den kontralesjonelle cingulate, kontralaterale parasentral lobule og den bilaterale precuneus.