Dopamin og hjernecomputergrænseflade (BCI_LDOPA)

Formålet med dette forskningsprojekt er at vurdere effekten af ​​dopaminerg modulering på BCI-præstation hos raske ældre forsøgspersoner for at forstå de underliggende neurofysiologiske mekanismer. Perspektivet ligger i anvendelsen af ​​denne tilgang til forbedret motorisk restitution efter slagtilfælde.

Slagtilfælde er en af ​​de mest almindelige årsager til nedsat motorisk funktion, og dets udbredelse forventes at stige på grund af en aldrende befolkning. Overlevere af slagtilfælde oplever ofte en vis grad af spontan genopretning af motorisk funktion i det akutte stadium og når et funktionelt plateau, hvorefter genopretningen generelt er langsom eller stagnerende. Interessant nok er der nye beviser, der indikerer, at hjerne-computer interface (BCI) baserede terapier kan inducere restitution ud over dette plateau.

Farmakologisk MR (phMRI) er en ny og lovende metode til at studere virkningerne af stoffer på hjernens funktion, som i sidste ende kan bruges til at optrevle underliggende neurobiologiske mekanismer bag lægemiddelhandling. Som de fleste billeddannelsesmetoder repræsenterer det et fremskridt i undersøgelsen af ​​hjernesygdomme og den relaterede funktion af neurotransmitterveje på en ikke-invasiv måde med hensyn til den overordnede neuronale forbindelse.

Desuden giver det et ideelt værktøj til oversættelse til kliniske undersøgelser. MR, mens det stadig er bagud i molekylære billeddannelsesstrategier sammenlignet med PET og SPECT, har den fordel at have en høj rumlig opløsning og intet behov for injektion af et kontrastmiddel eller radiomærkede molekyler, hvorved man undgår den gentagne eksponering for ioniserende stråling. Funktionel MR (fMRI) bruges i vid udstrækning i forskning og kliniske omgivelser, hvor den generelt kombineres med en psykomotorisk opgave. phMRI er en tilpasning af fMRI, der muliggør undersøgelse af et specifikt neurotransmittersystem, såsom dopamin, under fysiologiske eller patologiske forhold efter aktivering via administration af et specifikt udfordrende lægemiddel.

Betydningen af ​​neurotransmitteren dopamin (DA) for motoriske processer har længe været kendt. Hos patienter, der lider af Parkinsons sygdom, er dopaminmangel i basalganglierne kendt for at forårsage stærke bevægelsesrelaterede underskud.

Nylige undersøgelser tyder på, at DA stimulerer neuronale strukturer, som igen påvirker omfattende hjerneregioner, og dermed bidrager til forskellige processer af adfærdskontrol: både motoriske processer af bevægelseskontrol og kognitive processer i sammenhæng med perceptuel kategorisering, belønning, motivation og eksekutiv kontrol . Af denne grund omtales DA også som et "undervisningssignal".

Der er nye beviser for, at DA kan være effektiv også til at danne nye slagtilfælde-rehabiliteringsstrategier. For at en rehabiliteringsstrategi skal være effektiv, bør den resultere i dannelse af nye motoriske minder, som er anatomisk medieret af netværk, der forbinder den dorsolaterale præfrontale cortex, den primære motoriske cortex, striatum og cerebellum. Nye motoriske erindringer dannes og beskæres af processerne af synaptisk plasticitet, såsom LTP og LTD, som kræver dopaminerg signalering mellem substantia nigra pars compacta og striatal medium spiny neuroner i putamen. Inden for de motoriske sløjfer i de basale ganglier letter dopaminerg binding til D1R'er ønskede bevægelser, hvorimod binding til D2R'er hæmmer uønskede bevægelser.

Ud over sin rolle i motorisk drev inden for basalganglierne, potentierer det dopaminerge system også visuomotorisk integration, som er koordineringen af ​​perceptuel og handlingsrelateret information. På receptorniveau er D1R'er afgørende for korrekt visuomotorisk integration. Dette system er vigtigt for at relatere visualiseret miljøinformation til kropsposition, hvilket muliggør optimal bevægelsesplanlægning og korrektion. Derfor kan potensering af koordineringen af ​​motorisk drev og visuomotorisk integration gennem dopaminerg terapi forbedre restitutionen efter slagtilfælde.

Lægemidler, der øger tilgængeligheden af ​​neurotransmittere i centralnervesystemet (dopamin, noradrenalin, serotonin og acetylcholin), har vist sig at have en faciliterende effekt på neuroplasticitet. Med dette i tankerne har efterforskere undersøgt virkningerne af amfetaminer, selektive serotoningenoptagelseshæmmere, donepezil, psykostimulerende midler såsom methylphenidat og dopaminerge midler på motorisk restitution efter slagtilfælde. Af de førnævnte lægemidler har kun levodopa vist sig at øge induktionen af ​​LTP-lignende plasticitet, praksisafhængig plasticitet og motorisk restitution efter slagtilfælde hos mennesker. Derudover har levodopa en sikker bivirkningsprofil og er ikke et kontrolleret stof.

Den mest almindelige bivirkning af levodopa er dyskinesi, efterfulgt af kvalme, derefter hallucinationer og svimmelhed. Der er også en vis risiko for levodopa-induceret dyskinesi hos patienter med Parkinsons sygdom. Disse alvorlige bivirkninger melder sig dog generelt efter langvarig (dvs. år) indtagelse af lægemidlet. Derudover vurderes risikoen for patienter med andre lidelser, såsom slagtilfælde, at være meget lavere. Faktisk er levodopa blevet brugt i adskillige undersøgelser, der fokuserer på motorisk restitution hos slagtilfældeoverlevere uden rapporter om dyskinesi eller andre mindre eller større bivirkninger. "Litteraturen" konkluderer, at behandling af slagtilfældeoverlevere med levodopa sandsynligvis ikke vil forårsage levodopa-induceret dyskinesi, medmindre der er komorbid basalgangliaskade eller Parkinsons sygdom.

Grundlaget for BCIs funktion er oversættelsen af ​​neural aktivitet direkte registreret fra emnet til realtidsfeedback for at træne konsistente hjerneaktiveringsmønstre forbundet med specifikke mentale tilstande. Neural aktivitet kan detekteres gennem invasive (ECoG/iEEG) eller ikke-invasive (EEG, MEG, real-time fMRI eller NIRS) metoder. Størstedelen af ​​undersøgelserne anvender EEG-baserede ikke-invasive BCI'er, da de er relativt nemme og hurtige at betjene og har gode tidsmæssige og rumlige egenskaber, og dermed kan bruges sikkert og effektivt til at fremkalde funktionelle gevinster hos slagtilfældeoverlevere med vedvarende motoriske deficit og kan evt. øge effektiviteten af ​​samtidige eller associerede terapier, selv efter at individer når et funktionelt plateau ved hjælp af traditionelle terapier.

I øjeblikket er størstedelen af ​​BCI'er, der er rettet mod genoprettelse af motorisk funktion, baseret på motoriske billeder (MI). Sådanne systemer er ikke afhængige af faktiske bevægelser, men bruger snarere den mentale proces med fantasi af en bevægelse. Hovedårsagen er, at MI fører til aktivering af de samme hjerneområder som faktisk bevægelse. Problemer, der opstår med det motoriske billedsprog uden nogen form for feedback, er den manglende kontrol af aktiviteten samt den manglende motivation. Ved hjælp af en BCI kan motoriske billeder måles i realtid, hvilket gør det muligt at give real-time feedback til emnet. Endvidere muliggør koblingen af ​​BCI-enheder med MI-udløst funktionel elektrisk stimulation (FES) resynkronisering af kortikal aktivering, perifer aktivering og sensorisk feedback. Ud over dette har nogle undersøgelser argumenteret for inklusion af virtual reality til øjeblikkelig visuel feedback. Kombination af virtual reality-baseret handlingsobservation og FES-feedback kan forstærke den motoriske funktionsforbedringer, da forsøgspersoner interagerer med real-time on-screen avataren. Det er således muligt at lukke kredsløbet: det motoriske billede registreres af systemet, og FES påføres den målrettede muskel for at hjælpe deltageren med at udføre bevægelsen. Samtidig udfører en avatar nøjagtig samme bevægelse (synkront med FES), som vises på deltagerskærmen i realtid. Ud over at udføre den fysiske bevægelse, som bidrager til terapiens succes, aktiveres områderne af sensorisk cortex også synkront med det motoriske billede via de afferente nerveimpulser. Dette fører til stimulering af den hebbiske plasticitet, som siger, at neuroner, som gentagne gange stimuleres sammen, skaber fælles forbindelser. Dette menes at inducere brugsafhængig plasticitet og lette funktionel genopretning. En sådan styrkelse af central-perifere forbindelser via komplementære teknologier har potentialet til at forbedre motorisk funktionsgendannelse gennem induceret brugsafhængig plasticitet og lette funktionel gendannelse efter slagtilfælde.

Der er tegn på ændringer i hjerneaktivering og funktionel forbindelse (FC) hos patienter med slagtilfælde, der modtager BCI-baserede rehabiliteringsterapier. De kan potentielt resultere i en stigning af FC mellem den inferior parietallap og det supplerende motoriske område (SMA), såvel som mellem den forreste cingulate cortex og SMA, positivt korreleret med gevinster i Fugl-Meyer-score. Desuden blev FC-stigninger observeret mellem den ipsilesionale thalamus og den kontralæsionale cingulate, kontralaterale paracentral lobule og den bilaterale precuneus.