Dopamin- und Gehirn-Computer-Schnittstelle (BCI_LDOPA)

Ziele des vorliegenden Forschungsprojekts sind die Beurteilung der Wirkung der dopaminergen Modulation auf die BCI-Leistung bei gesunden älteren Probanden, um die zugrunde liegenden neurophysiologischen Mechanismen zu verstehen. Die Perspektive liegt in der Anwendung dieses Ansatzes zur verbesserten motorischen Erholung nach einem Schlaganfall.

Schlaganfälle sind eine der häufigsten Ursachen für motorische Funktionseinschränkungen und es ist zu erwarten, dass ihre Prävalenz aufgrund der zunehmenden Alterung der Bevölkerung zunehmen wird. Bei Überlebenden eines Schlaganfalls kommt es im akuten Stadium häufig zu einem gewissen Grad an spontaner Erholung der motorischen Funktion und erreicht ein Funktionsplateau, nach dem die Erholung im Allgemeinen langsam ist oder stagniert. Interessanterweise gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Therapien, die auf der Gehirn-Computer-Schnittstelle (BCI) basieren, eine Genesung über dieses Plateau hinaus bewirken können.

Die pharmakologische MRT (phMRT) ist eine neue und vielversprechende Methode zur Untersuchung der Auswirkungen von Substanzen auf die Gehirnfunktion, die letztendlich zur Aufklärung der zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen hinter der Arzneimittelwirkung eingesetzt werden kann. Wie die meisten bildgebenden Verfahren stellt es einen Fortschritt bei der Untersuchung von Hirnstörungen und der damit verbundenen Funktion von Neurotransmitterbahnen auf nicht-invasive Weise im Hinblick auf die gesamte neuronale Konnektivität dar.

Darüber hinaus bietet es ein ideales Werkzeug für die Umsetzung in klinische Untersuchungen. Obwohl die MRT bei molekularen Bildgebungsstrategien im Vergleich zu PET und SPECT noch im Rückstand ist, hat sie den Vorteil, dass sie eine hohe räumliche Auflösung hat und keine Injektion eines Kontrastmittels oder radioaktiv markierter Moleküle erfordert, wodurch die wiederholte Exposition gegenüber ionisierender Strahlung vermieden wird. Die funktionelle MRT (fMRT) wird häufig in der Forschung und im klinischen Umfeld eingesetzt, wo sie im Allgemeinen mit einer psychomotorischen Aufgabe kombiniert wird. phMRT ist eine Adaption der fMRT, die die Untersuchung eines bestimmten Neurotransmittersystems, wie z. B. Dopamin, unter physiologischen oder pathologischen Bedingungen nach der Aktivierung durch die Verabreichung eines bestimmten herausfordernden Arzneimittels ermöglicht.

Die Bedeutung des Neurotransmitters Dopamin (DA) für motorische Prozesse ist seit langem bekannt. Es ist bekannt, dass der Dopaminmangel in den Basalganglien bei Parkinson-Patienten zu starken Bewegungseinschränkungen führt.

Neuere Studien legen nahe, dass DA neuronale Strukturen stimuliert, die wiederum umfangreiche Gehirnregionen beeinflussen, und somit zu verschiedenen Prozessen der Verhaltenskontrolle beiträgt: sowohl zu motorischen Prozessen der Bewegungskontrolle als auch zu kognitiven Prozessen im Kontext von Wahrnehmungskategorisierung, Belohnung, Motivation und exekutiver Kontrolle . Aus diesem Grund wird DA auch als „Lehrsignal“ bezeichnet.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass DA auch bei der Entwicklung neuer Schlaganfall-Rehabilitationsstrategien wirksam sein kann. Damit eine Rehabilitationsstrategie wirksam ist, sollte sie zur Bildung neuer motorischer Erinnerungen führen, die anatomisch durch Netzwerke vermittelt wird, die den dorsolateralen präfrontalen Kortex, den primären motorischen Kortex, das Striatum und das Kleinhirn verbinden. Neue motorische Erinnerungen werden durch Prozesse der synaptischen Plastizität wie LTP und LTD gebildet und beschnitten, die eine dopaminerge Signalübertragung zwischen der Substantia nigra pars compacta und den stacheligen Neuronen des Striatalmediums im Putamen erfordern. Innerhalb der motorischen Schleifen der Basalganglien erleichtert die dopaminerge Bindung an D1Rs gewünschte Bewegungen, während die Bindung an D2Rs unerwünschte Bewegungen hemmt.

Zusätzlich zu seiner Rolle beim motorischen Antrieb innerhalb der Basalganglien verstärkt das dopaminerge System auch die visuomotorische Integration, also die Koordination von wahrnehmungs- und handlungsbezogenen Informationen. Auf Rezeptorebene sind D1Rs entscheidend für die ordnungsgemäße visuomotorische Integration. Dieses System ist wichtig, um visualisierte Umgebungsinformationen mit der Körperposition in Beziehung zu setzen und so eine optimale Bewegungsplanung und -korrektur zu ermöglichen. Daher kann die Potenzierung der Koordination des motorischen Antriebs und der visuomotorischen Integration durch eine dopaminerge Therapie die Genesung nach einem Schlaganfall verbessern.

Medikamente, die die Verfügbarkeit von Neurotransmittern des Zentralnervensystems (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und Acetylcholin) erhöhen, haben nachweislich eine fördernde Wirkung auf die Neuroplastizität. Vor diesem Hintergrund haben Forscher die Auswirkungen von Amphetaminen, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, Donepezil, Psychostimulanzien wie Methylphenidat und dopaminergen Wirkstoffen auf die motorische Erholung nach einem Schlaganfall untersucht. Von den oben genannten Medikamenten konnte nur bei Levodopa nachgewiesen werden, dass es die Induktion einer LTP-ähnlichen Plastizität, einer praxisabhängigen Plastizität und einer motorischen Erholung nach einem Schlaganfall bei menschlichen Probanden steigert. Darüber hinaus weist Levodopa ein sicheres Nebenwirkungsprofil auf und ist keine kontrollierte Substanz.

Die häufigste Nebenwirkung von Levodopa ist Dyskinesie, gefolgt von Übelkeit, dann Halluzinationen und Schwindel. Außerdem besteht bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ein gewisses Risiko einer Levodopa-induzierten Dyskinesie. Diese schwerwiegenden Nebenwirkungen treten jedoch im Allgemeinen nach längerer (d. h. jahrelanger) Einnahme des Arzneimittels auf. Darüber hinaus wird das Risiko bei Patienten mit anderen Erkrankungen, wie beispielsweise einem Schlaganfall, als deutlich geringer eingeschätzt. Tatsächlich wurde Levodopa in zahlreichen Studien eingesetzt, die sich auf die motorische Erholung bei Schlaganfallüberlebenden konzentrierten, ohne dass es zu Dyskinesien oder anderen geringfügigen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen kam. „Die Literatur“ kommt zu dem Schluss, dass die Behandlung von Schlaganfallüberlebenden mit Levodopa wahrscheinlich keine Levodopa-induzierte Dyskinesie verursacht, es sei denn, es liegt eine komorbide Basalganglienschädigung oder eine Parkinson-Krankheit vor.

Die Grundlage der Funktionsweise von BCIs ist die Übersetzung der direkt vom Probanden aufgezeichneten neuronalen Aktivität in Echtzeit-Feedback, um konsistente Gehirnaktivierungsmuster zu trainieren, die mit bestimmten mentalen Zuständen verbunden sind. Neuronale Aktivität kann durch invasive (ECoG/iEEG) oder nicht-invasive (EEG, MEG, Echtzeit-fMRT oder NIRS) Methoden nachgewiesen werden. In den meisten Studien werden EEG-basierte nicht-invasive BCIs eingesetzt, da sie relativ einfach und schnell zu bedienen sind und über gute zeitliche und räumliche Eigenschaften verfügen. Daher können sie sicher und effektiv eingesetzt werden, um bei Schlaganfallüberlebenden mit anhaltenden motorischen Defiziten und möglicherweise Funktionsstörungen Funktionsgewinne hervorzurufen die Wirksamkeit gleichzeitiger oder assoziierter Therapien verbessern, selbst nachdem Einzelpersonen mit herkömmlichen Therapien ein funktionelles Plateau erreicht haben.

Derzeit basieren die meisten BCIs, die auf die Wiederherstellung der motorischen Funktion abzielen, auf motorischen Bildern (MI). Solche Systeme sind nicht auf tatsächliche Bewegungen angewiesen, sondern nutzen den mentalen Prozess der Vorstellung einer Bewegung. Der Hauptgrund dafür ist, dass MI zur Aktivierung derselben Gehirnbereiche führt wie tatsächliche Bewegung. Probleme, die bei der motorischen Vorstellung ohne Feedback auftreten, sind die mangelnde Kontrolle der Aktivität sowie mangelnde Motivation. Mit einem BCI können Motorbilder in Echtzeit gemessen werden, wodurch es möglich ist, dem Probanden Echtzeit-Feedback zu geben. Darüber hinaus ermöglicht die Kopplung von BCI-Geräten mit MI-ausgelöster funktioneller Elektrostimulation (FES) eine Resynchronisierung der kortikalen Aktivierung, der peripheren Aktivierung und des sensorischen Feedbacks. Darüber hinaus plädieren einige Studien für die Einbeziehung der virtuellen Realität für ein unmittelbares visuelles Feedback. Die Kombination aus auf virtueller Realität basierender Aktionsbeobachtung und FES-Feedback kann die Verbesserung der motorischen Funktion verstärken, wenn Probanden mit dem Echtzeit-Avatar auf dem Bildschirm interagieren. Somit ist es möglich, den Kreislauf zu schließen: Die motorischen Bilder werden vom System erkannt und FES wird auf den Zielmuskel angewendet, um den Teilnehmer bei der Ausführung der Bewegung zu unterstützen. Gleichzeitig führt ein Avatar genau die gleiche Bewegung aus (synchron mit FES), die in Echtzeit auf dem Bildschirm des Teilnehmers angezeigt wird. Somit werden neben der Ausführung der körperlichen Bewegung, die zum Erfolg der Therapie beiträgt, auch die Bereiche des sensorischen Kortex synchron mit der motorischen Vorstellung über die afferenten Nervenimpulse aktiviert. Dies führt zur Stimulation der Hebbschen Plastizität, die besagt, dass Neuronen, die wiederholt gemeinsam stimuliert werden, gemeinsame Verbindungen herstellen. Es wird angenommen, dass dies eine nutzungsabhängige Plastizität induziert und die funktionelle Wiederherstellung erleichtert. Eine solche Stärkung zentral-peripherer Verbindungen durch komplementäre Technologien hat das Potenzial, die Wiederherstellung der motorischen Funktion durch induzierte nutzungsabhängige Plastizität zu verbessern und die funktionelle Wiederherstellung nach einem Schlaganfall zu erleichtern.

Es gibt Hinweise auf Veränderungen der Gehirnaktivierung und der funktionellen Konnektivität (FC) bei Schlaganfallpatienten, die BCI-basierte Rehabilitationstherapien erhalten. Sie können möglicherweise zu einem Anstieg der FC zwischen dem unteren Parietallappen und dem ergänzenden motorischen Bereich (SMA) sowie zwischen dem anterioren cingulären Kortex und dem SMA führen, was positiv mit einer Steigerung der Fugl-Meyer-Scores korreliert. Darüber hinaus wurden FC-Anstiege zwischen dem ipsilesionalen Thalamus und dem kontraläsionalen Cingulum, dem kontralateralen parazentralen Läppchen und dem bilateralen Precuneus beobachtet.