Dopamina e interfaccia cervello-computer (BCI_LDOPA)

Scopi del presente progetto di ricerca sono valutare l'effetto della modulazione dopaminergica sulla performance della BCI in soggetti anziani sani per comprendere i meccanismi neurofisiologici sottostanti. La prospettiva sta nell’applicazione di questo approccio per migliorare il recupero motorio dopo l’ictus.

L’ictus è una delle cause più comuni di compromissione della funzione motoria e si prevede che la sua prevalenza aumenterà a causa dell’invecchiamento della popolazione. I sopravvissuti all'ictus spesso sperimentano un certo livello di recupero spontaneo della funzione motoria durante la fase acuta e raggiungono un plateau funzionale dopo il quale il recupero è generalmente lento o stagnante. È interessante notare che stanno emergendo prove che indicano che le terapie basate sull’interfaccia cervello-computer (BCI) possono indurre un recupero oltre questo plateau.

La risonanza magnetica farmacologica (phMRI) è un metodo nuovo e promettente per studiare gli effetti delle sostanze sulla funzione cerebrale che può essere utilizzato in ultima analisi per svelare i meccanismi neurobiologici sottostanti all'azione dei farmaci. Come la maggior parte dei metodi di imaging, rappresenta un progresso nello studio dei disturbi cerebrali e della relativa funzione delle vie neurotrasmettitorie in modo non invasivo nel rispetto della connettività neuronale complessiva.

Inoltre, fornisce uno strumento ideale per la traduzione in indagini cliniche. La MRI, pur essendo ancora indietro nelle strategie di imaging molecolare rispetto alla PET e alla SPECT, ha il vantaggio di avere un'elevata risoluzione spaziale e di non richiedere l'iniezione di un mezzo di contrasto o di molecole radiomarcate, evitando così l'esposizione ripetitiva a radiazioni ionizzanti. La risonanza magnetica funzionale (fMRI) è ampiamente utilizzata nella ricerca e in ambito clinico, dove è generalmente combinata con un compito psicomotorio. La phMRI è un adattamento della fMRI che consente l'indagine di uno specifico sistema di neurotrasmettitori, come la dopamina, in condizioni fisiologiche o patologiche in seguito all'attivazione tramite la somministrazione di uno specifico farmaco stimolante.

L’importanza del neurotrasmettitore dopamina (DA) per i processi motori è nota da tempo. È noto che nei pazienti affetti dal morbo di Parkinson la carenza di dopamina nei gangli della base provoca gravi deficit motori.

Studi recenti suggeriscono che la DA stimola le strutture neuronali, che a loro volta influenzano vaste regioni del cervello, e quindi contribuisce a vari processi di controllo comportamentale: sia processi motori di controllo del movimento che processi cognitivi nel contesto della categorizzazione percettiva, ricompensa, motivazione e controllo esecutivo . Per questo motivo DA viene chiamato anche "segnale didattico".

Esistono prove emergenti che la DA può essere efficace anche per formulare nuove strategie di riabilitazione per ictus. Affinché una strategia riabilitativa sia efficace, dovrebbe comportare la formazione di nuove memorie motorie, che sono anatomicamente mediate da reti che collegano la corteccia prefrontale dorsolaterale, la corteccia motoria primaria, lo striato e il cervelletto. Nuove memorie motorie vengono formate e potate dai processi di plasticità sinaptica come LTP e LTD, che richiedono segnali dopaminergici tra la substantia nigra pars compacta e i neuroni spinosi medi striatali nel putamen. All’interno dei circuiti motori dei gangli della base, il legame dopaminergico ai D1R facilita i movimenti desiderati, mentre il legame ai D2R inibisce i movimenti indesiderati.

Oltre al suo ruolo nella guida motoria all’interno dei gangli della base, il sistema dopaminergico potenzia anche l’integrazione visuomotoria, che è la coordinazione delle informazioni percettive e legate all’azione. A livello dei recettori, i D1R sono fondamentali per una corretta integrazione visuomotoria. Questo sistema è importante per mettere in relazione le informazioni ambientali visualizzate con la posizione del corpo, consentendo così una pianificazione e correzione ottimale del movimento. Pertanto, il potenziamento della coordinazione della spinta motoria e dell’integrazione visuomotoria attraverso la terapia dopaminergica può migliorare il recupero dopo l’ictus.

È stato dimostrato che i farmaci che aumentano la disponibilità dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale (dopamina, noradrenalina, serotonina e acetilcolina) esercitano un effetto facilitante sulla neuroplasticità. Con questo in mente, i ricercatori hanno studiato gli effetti delle anfetamine, degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, del donepezil, degli psicostimolanti come il metilfenidato e degli agenti dopaminergici sul recupero motorio dopo un ictus. Dei farmaci sopra menzionati, solo la levodopa ha dimostrato di migliorare l’induzione della plasticità simile a LTP, della plasticità dipendente dalla pratica e del recupero motorio dopo un ictus nei soggetti umani. Inoltre, la levodopa ha un profilo di effetti collaterali sicuro e non è una sostanza controllata.

L'effetto collaterale più comune della levodopa è la discinesia, seguita da nausea, poi allucinazioni e vertigini. Inoltre, esiste un certo rischio di discinesia indotta dalla levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson. Tuttavia, questi effetti collaterali gravi generalmente si manifestano dopo l’assunzione a lungo termine (cioè anni) del farmaco. Inoltre, si stima che il rischio nei pazienti con altre condizioni, come l’ictus, sia molto più basso. Infatti, la levodopa è stata utilizzata in numerosi studi focalizzati sul recupero motorio nei sopravvissuti all'ictus senza alcuna segnalazione di discinesia né di altri effetti collaterali minori o maggiori. "La letteratura" conclude che il trattamento dei sopravvissuti all'ictus con levodopa è improbabile che causi discinesia indotta dalla levodopa, a meno che non vi sia comorbidità con danno ai gangli della base o morbo di Parkinson.

La base del funzionamento delle BCI è la traduzione dell'attività neurale registrata direttamente dal soggetto in feedback in tempo reale al fine di addestrare modelli di attivazione cerebrale coerenti associati a specifici stati mentali. L'attività neurale può essere rilevata tramite metodi invasivi (ECoG/iEEG) o non invasivi (EEG, MEG, fMRI in tempo reale o NIRS). La maggior parte degli studi utilizza BCI non invasivi basati su EEG, poiché sono relativamente facili e veloci da utilizzare e hanno buone caratteristiche temporali e spaziali, quindi possono essere utilizzati in modo sicuro ed efficace per ottenere guadagni funzionali nei sopravvissuti all'ictus con deficit motori persistenti e possono migliorare l’efficacia delle terapie concomitanti o associate, anche dopo che gli individui hanno raggiunto un plateau funzionale utilizzando le terapie tradizionali.

Attualmente, la maggior parte delle BCI che mirano al ripristino della funzione motoria si basano sull'immaginazione motoria (MI). Tali sistemi non fanno affidamento sui movimenti reali, ma utilizzano piuttosto il processo mentale di immaginazione di un movimento. Il motivo principale è che l’IM porta all’attivazione delle stesse aree cerebrali del movimento reale. I problemi che sorgono con l'immaginazione motoria senza feedback sono la mancanza di controllo dell'attività e la mancanza di motivazione. Utilizzando una BCI, le immagini motorie possono essere misurate in tempo reale, rendendo così possibile fornire un feedback in tempo reale al soggetto. Inoltre, l’accoppiamento dei dispositivi BCI con la stimolazione elettrica funzionale (FES) attivata dall’MI consente la risincronizzazione dell’attivazione corticale, dell’attivazione periferica e del feedback sensoriale. Oltre a ciò, alcuni studi hanno sostenuto l’inclusione della realtà virtuale per un feedback visivo immediato. La combinazione dell'osservazione dell'azione basata sulla realtà virtuale e del feedback FES può potenziare il miglioramento della funzione motoria mentre i soggetti interagiscono con l'avatar sullo schermo in tempo reale. In questo modo è possibile chiudere il circuito: l'immagine motoria viene rilevata dal sistema e la FES viene applicata al muscolo target per aiutare il partecipante a eseguire il movimento. Allo stesso tempo, un avatar esegue lo stesso identico movimento (in sincronia con FES), che viene visualizzato sullo schermo del partecipante in tempo reale. Pertanto, oltre ad eseguire il movimento fisico che contribuisce al successo della terapia, le aree della corteccia sensoriale vengono attivate anche in sincronia con l'immaginazione motoria attraverso gli impulsi nervosi afferenti. Ciò porta alla stimolazione della plasticità hebbiana, secondo la quale i neuroni che vengono ripetutamente stimolati insieme creano connessioni comuni. Si ritiene che ciò induca plasticità dipendente dall’uso e faciliti il ​​recupero funzionale. Tale rafforzamento delle connessioni centro-periferiche tramite tecnologie complementari ha il potenziale per migliorare il recupero della funzione motoria attraverso la plasticità indotta dall’uso e facilitare il recupero funzionale post-ictus.

Esistono prove di cambiamenti nell'attivazione cerebrale e nella connettività funzionale (FC) nei pazienti con ictus che ricevono terapie riabilitative basate su BCI. Possono potenzialmente comportare un aumento della FC tra il lobo parietale inferiore e l'area motoria supplementare (SMA), nonché tra la corteccia cingolata anteriore e la SMA, correlato positivamente con i guadagni nei punteggi Fugl-Meyer. Inoltre, sono stati osservati aumenti di FC tra il talamo ipsilesionale e il cingolo controlesionale, il lobulo paracentrale controlaterale e il precuneo bilaterale.