Dopamina e interface cérebro-computador (BCI_LDOPA)

Os objetivos do presente projeto de pesquisa são avaliar o efeito da modulação dopaminérgica no desempenho do BCI em idosos saudáveis ​​para compreender os mecanismos neurofisiológicos subjacentes. A perspectiva reside na aplicação desta abordagem para melhorar a recuperação motora após acidente vascular cerebral.

O AVC é uma das causas mais comuns de comprometimento da função motora e espera-se que sua prevalência aumente devido ao envelhecimento da população. Os sobreviventes de AVC muitas vezes experimentam algum nível de recuperação espontânea da função motora durante a fase aguda e atingem um patamar funcional após o qual a recuperação é geralmente lenta ou estagnada. Curiosamente, há evidências emergentes indicando que as terapias baseadas na interface cérebro-computador (BCI) podem induzir a recuperação além deste patamar.

A ressonância magnética farmacológica (phMRI) é um método novo e promissor para estudar os efeitos de substâncias na função cerebral que pode, em última análise, ser usado para desvendar os mecanismos neurobiológicos subjacentes à ação das drogas. Como a maioria dos métodos de imagem, representa um progresso na investigação de distúrbios cerebrais e na função relacionada das vias dos neurotransmissores de uma forma não invasiva no que diz respeito à conectividade neuronal geral.

Além disso, fornece uma ferramenta ideal para tradução em investigações clínicas. A ressonância magnética, embora ainda atrasada nas estratégias de imagem molecular em comparação ao PET e SPECT, tem a vantagem de ter alta resolução espacial e não necessitar de injeção de agente de contraste ou moléculas radiomarcadas, evitando assim a exposição repetitiva a radiações ionizantes. A ressonância magnética funcional (fMRI) é amplamente utilizada em pesquisas e ambientes clínicos, onde geralmente é combinada com uma tarefa psicomotora. phMRI é uma adaptação da fMRI que permite a investigação de um sistema neurotransmissor específico, como a dopamina, sob condições fisiológicas ou patológicas após ativação por meio da administração de um medicamento desafiador específico.

A importância do neurotransmissor dopamina (DA) para os processos motores é conhecida há muito tempo. Em pacientes que sofrem da doença de Parkinson, sabe-se que a deficiência de dopamina nos gânglios da base causa fortes défices relacionados com o movimento.

Estudos recentes sugerem que a DA estimula estruturas neuronais, que por sua vez afetam extensas regiões cerebrais e, assim, contribuem para vários processos de controle comportamental: tanto processos motores de controle de movimento quanto processos cognitivos no contexto de categorização perceptiva, recompensa, motivação e controle executivo . Por esta razão, DA também é referido como “sinal de ensino”.

Há evidências emergentes de que a DA também pode ser eficaz na formação de novas estratégias de reabilitação de AVC. Para que uma estratégia de reabilitação seja eficaz, deve resultar na formação de novas memórias motoras, que são mediadas anatomicamente por redes que conectam o córtex pré-frontal dorsolateral, o córtex motor primário, o estriado e o cerebelo. Novas memórias motoras são formadas e podadas pelos processos de plasticidade sináptica, como LTP e LTD, que requerem sinalização dopaminérgica entre a substância negra pars compacta e os neurônios espinhosos médios do estriado no putâmen. Dentro das alças motoras dos gânglios da base, a ligação dopaminérgica aos D1Rs facilita os movimentos desejados, enquanto a ligação aos D2Rs inibe os movimentos indesejados.

Além de seu papel no impulso motor nos gânglios da base, o sistema dopaminérgico também potencializa a integração visuomotora, que é a coordenação das informações perceptivas e relacionadas à ação. No nível do receptor, os D1Rs são críticos para a integração visuomotora adequada. Este sistema é importante para relacionar as informações ambientais visualizadas com a posição do corpo, permitindo assim um ótimo planejamento e correção do movimento. Portanto, potencializar a coordenação do impulso motor e a integração visuomotora por meio da terapia dopaminérgica pode melhorar a recuperação após o AVC.

Foi demonstrado que medicamentos que aumentam a disponibilidade de neurotransmissores do sistema nervoso central (dopamina, noradrenalina, serotonina e acetilcolina) exercem um efeito facilitador na neuroplasticidade. Com isso em mente, os investigadores estudaram os efeitos das anfetaminas, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, donepezil, psicoestimulantes como o metilfenidato e agentes dopaminérgicos na recuperação motora após acidente vascular cerebral. Dos medicamentos acima mencionados, apenas a levodopa demonstrou aumentar a indução da plasticidade semelhante à LTP, da plasticidade dependente da prática e da recuperação motora após acidente vascular cerebral em seres humanos. Além disso, a levodopa tem um perfil seguro de efeitos colaterais e não é uma substância controlada.

O efeito colateral mais comum da levodopa é a discinesia, seguida de náusea, depois alucinações e tontura. Além disso, existe algum risco de discinesia induzida por levodopa em pacientes com doença de Parkinson. No entanto, esses efeitos colaterais graves geralmente ocorrem após a ingestão do medicamento por um longo prazo (ou seja, anos). Além disso, estima-se que o risco em pacientes com outras condições, como acidente vascular cerebral, seja muito menor. Na verdade, a levodopa tem sido utilizada em numerosos estudos que se concentram na recuperação motora em sobreviventes de AVC, sem quaisquer relatos de discinesia nem outros efeitos colaterais menores ou maiores. “A literatura” conclui que é improvável que o tratamento de sobreviventes de acidente vascular cerebral com levodopa cause discinesia induzida por levodopa, a menos que haja comorbidade com danos nos gânglios da base ou doença de Parkinson.

A base do funcionamento dos BCIs é a tradução da atividade neural registrada diretamente do sujeito em feedback em tempo real, a fim de treinar padrões consistentes de ativação cerebral associados a estados mentais específicos. A atividade neural pode ser detectada por meio de métodos invasivos (ECoG/iEEG) ou não invasivos (EEG, MEG, fMRI em tempo real ou NIRS). A maioria dos estudos utiliza BCIs não invasivos baseados em EEG, pois são relativamente fáceis e rápidos de operar e têm boas características temporais e espaciais, portanto podem ser usados ​​com segurança e eficácia para obter ganhos funcionais em sobreviventes de AVC com déficits motores persistentes e podem aumentar a eficácia de terapias concomitantes ou associadas, mesmo depois que os indivíduos atingem um patamar funcional usando terapias tradicionais.

Atualmente, a maioria dos BCIs que visam a restauração da função motora são baseados em imagens motoras (IM). Tais sistemas não dependem de movimentos reais, mas utilizam o processo mental de imaginação de um movimento. A principal razão é que o IM leva à ativação das mesmas áreas cerebrais que o movimento real. Os problemas que surgem com a imagética motora sem qualquer feedback são a falta de controle da atividade e também a falta de motivação. Usando um BCI, as imagens motoras podem ser medidas em tempo real, tornando possível fornecer feedback em tempo real ao sujeito. Além disso, o acoplamento de dispositivos BCI com estimulação elétrica funcional (FES) desencadeada por MI permite a ressincronização da ativação cortical, ativação periférica e feedback sensorial. Além disso, alguns estudos têm defendido a inclusão da realidade virtual para feedback visual imediato. A combinação de observação de ação baseada em realidade virtual e feedback FES pode potencializar a melhoria da função motora à medida que os sujeitos interagem com o avatar na tela em tempo real. Assim, é possível fechar o circuito: a imagética motora é detectada pelo sistema e a FES é aplicada no músculo alvo para ajudar o participante a realizar o movimento. Ao mesmo tempo, um avatar realiza exatamente o mesmo movimento (em sincronia com o FES), que é exibido na tela do participante em tempo real. Assim, além de realizar o movimento físico que contribui para o sucesso da terapia, as áreas do córtex sensorial também são ativadas de forma síncrona com a imagem motora através dos impulsos nervosos aferentes. Isto leva à estimulação da plasticidade Hebbiana, que afirma que os neurônios que são repetidamente estimulados juntos criam conexões comuns. Acredita-se que isso induza a plasticidade dependente do uso e facilite a recuperação funcional. Esse fortalecimento das conexões centro-periféricas por meio de tecnologias complementares tem o potencial de melhorar a recuperação da função motora por meio da plasticidade induzida pelo uso e facilitar a recuperação funcional pós-AVC.

Há evidências de alterações na ativação cerebral e na conectividade funcional (FC) em pacientes com AVC recebendo terapias de reabilitação baseadas em BCI. Eles podem potencialmente resultar em um aumento da FC entre o lobo parietal inferior e a área motora suplementar (AMS), bem como entre o córtex cingulado anterior e a AMS, correlacionado positivamente com ganhos nos escores de Fugl-Meyer. Além disso, foram observados aumentos de FC entre o tálamo ipsilesional e o cingulado contralesional, o lóbulo paracentral contralateral e o precuneus bilateral.