Dopamin och hjärnans datorgränssnitt (BCI_LDOPA)

Syftet med detta forskningsprojekt är att utvärdera effekten av dopaminerg modulering på BCI-prestanda hos friska äldre försökspersoner för att förstå de underliggande neurofysiologiska mekanismerna. Perspektivet ligger i tillämpningen av detta tillvägagångssätt för förbättrad motorisk återhämtning efter stroke.

Stroke är en av de vanligaste orsakerna till motorisk funktionsnedsättning, och dess prevalens förväntas öka på grund av en åldrande befolkning. Strokeöverlevande upplever ofta en viss nivå av spontan återhämtning av motorisk funktion under det akuta skedet och når en funktionell platå varefter återhämtningen i allmänhet är långsam eller stillastående. Intressant nog finns det framväxande bevis som indikerar att hjärn-datorgränssnitt (BCI) baserade terapier kan inducera återhämtning bortom denna platå.

Farmakologisk MR (phMRI) är en ny och lovande metod för att studera ämnens effekter på hjärnans funktion som i slutändan kan användas för att reda ut bakomliggande neurobiologiska mekanismer bakom läkemedelsverkan. Liksom de flesta avbildningsmetoderna representerar det ett framsteg i utredningen av hjärnsjukdomar och den relaterade funktionen hos neurotransmittorvägar på ett icke-invasivt sätt med avseende på den övergripande neuronala anslutningen.

Dessutom ger det ett idealiskt verktyg för översättning till kliniska undersökningar. MRT, även om det fortfarande är efter i molekylära avbildningsstrategier jämfört med PET och SPECT, har fördelen att ha en hög rumslig upplösning och inget behov av injektion av ett kontrastmedel eller radiomärkta molekyler, och därigenom undvika upprepad exponering för joniserande strålning. Funktionell MRT (fMRI) används i stor utsträckning inom forskning och klinisk miljö, där den vanligtvis kombineras med en psykomotorisk uppgift. phMRI är en anpassning av fMRI som möjliggör undersökning av ett specifikt signalsubstanssystem, såsom dopamin, under fysiologiska eller patologiska tillstånd efter aktivering via administrering av ett specifikt utmanande läkemedel.

Betydelsen av signalsubstansen dopamin (DA) för motoriska processer har länge varit känd. Hos patienter som lider av Parkinsons sjukdom är dopaminbristen i de basala ganglierna känd för att orsaka kraftiga rörelserelaterade brister.

Nyligen genomförda studier tyder på att DA stimulerar neuronala strukturer, som i sin tur påverkar omfattande hjärnregioner, och därmed bidrar till olika processer för beteendekontroll: både motoriska processer för rörelsekontroll och kognitiva processer i samband med perceptuell kategorisering, belöning, motivation och exekutiv kontroll . Av denna anledning kallas DA också för en "inlärningssignal".

Det finns nya bevis för att DA kan vara effektivt även för att utforma nya strategier för strokerehabilitering. För att en rehabiliteringsstrategi ska vara effektiv bör den resultera i bildning av nya motoriska minnen, som anatomiskt medieras av nätverk som förbinder den dorsolaterala prefrontala cortexen, den primära motoriska cortexen, striatum och cerebellum. Nya motoriska minnen bildas och beskärs av processerna av synaptisk plasticitet som LTP och LTD, som kräver dopaminerg signalering mellan substantia nigra pars compacta och striatala medium taggiga neuroner i putamen. Inom basalgangliernas motorslingor underlättar dopaminerg bindning till D1R önskade rörelser, medan bindning till D2R hämmar oönskade rörelser.

Förutom sin roll i motordrift inom basalganglierna, potentierar det dopaminerga systemet också visuomotorisk integration, vilket är koordineringen av perceptuell och handlingsrelaterad information. På receptornivå är D1R kritiska för korrekt visuomotorisk integration. Detta system är viktigt för att relatera visualiserad miljöinformation med kroppsposition, vilket möjliggör optimal rörelseplanering och korrigering. Därför kan en förstärkning av koordinationen av motordrift och visuomotorisk integration genom dopaminerg terapi förbättra återhämtningen efter stroke.

Läkemedel som ökar tillgängligheten av neurotransmittorer i centrala nervsystemet (dopamin, noradrenalin, serotonin och acetylkolin) har visat sig ha en underlättande effekt på neuroplasticiteten. Med detta i åtanke har utredare studerat effekterna av amfetaminer, selektiva serotoninåterupptagshämmare, donepezil, psykostimulerande medel som metylfenidat och dopaminerga medel på motorisk återhämtning efter stroke. Av de tidigare nämnda läkemedlen har endast levodopa visats öka induktionen av LTP-liknande plasticitet, praktikberoende plasticitet och motorisk återhämtning efter stroke hos människor. Dessutom har levodopa en säker biverkningsprofil och är inte ett kontrollerat ämne.

Den vanligaste biverkningen av levodopa är dyskinesi, följt av illamående, sedan hallucinationer och yrsel. Det finns också en viss risk för levodopa-inducerad dyskinesi hos patienter med Parkinsons sjukdom. Emellertid uppträder dessa allvarliga biverkningar i allmänhet efter långvarigt (dvs. år) intag av läkemedlet. Dessutom uppskattas risken för patienter med andra tillstånd, såsom stroke, vara mycket lägre. Faktum är att levodopa har använts i ett flertal studier som fokuserar på motorisk återhämtning hos strokeöverlevande utan några rapporter om dyskinesi eller andra mindre eller större biverkningar. "Literaturen" drar slutsatsen att behandling av strokeöverlevande med levodopa sannolikt inte kommer att orsaka levodopa-inducerad dyskinesi, såvida det inte finns en komorbid basalgangliaskada eller Parkinsons sjukdom.

Grunden för BCI:s funktion är översättningen av neural aktivitet direkt inspelad från ämnet till realtidsfeedback för att träna konsekventa hjärnaktiveringsmönster associerade med specifika mentala tillstånd. Neural aktivitet kan detekteras genom invasiva (ECoG/iEEG) eller icke-invasiva (EEG, MEG, realtidsfMRI eller NIRS) metoder. Majoriteten av studierna använder EEG-baserade icke-invasiva BCI:er, eftersom de är relativt enkla och snabba att använda, och har goda tidsmässiga och rumsliga egenskaper, och kan därför användas säkert och effektivt för att framkalla funktionella vinster hos strokeöverlevande med ihållande motoriska brister och kan förbättra effektiviteten av samtidiga eller associerade terapier, även efter att individer når en funktionell platå med traditionella terapier.

För närvarande är majoriteten av BCI:er som är inriktade på återställande av motorisk funktion baserade på motoriska bilder (MI). Sådana system är inte beroende av faktiska rörelser, utan använder snarare den mentala processen av fantasi för en rörelse. Den främsta anledningen är att MI leder till aktivering av samma hjärnområden som faktisk rörelse. Problem som uppstår med det motoriska bildspråket utan någon feedback är bristen på kontroll av aktiviteten samt bristen på motivation. Med hjälp av en BCI kan motoriska bilder mätas i realtid, vilket gör det möjligt att ge realtidsfeedback till motivet. Dessutom möjliggör kopplingen av BCI-enheter med MI-utlöst funktionell elektrisk stimulering (FES) för omsynkronisering av kortikal aktivering, perifer aktivering och sensorisk feedback. Utöver detta har vissa studier argumenterat för inkludering av virtuell verklighet för omedelbar visuell feedback. Kombination av virtuell verklighetsbaserad handlingsobservation och FES-feedback kan potentiera förbättringen av motorfunktionen när försökspersoner interagerar med avataren på skärmen i realtid. Således är det möjligt att stänga kretsen: den motoriska bilden detekteras av systemet och FES appliceras på den riktade muskeln för att hjälpa deltagaren att utföra rörelsen. Samtidigt utför en avatar exakt samma rörelse (synkront med FES), som visas på deltagarskärmen i realtid. Utöver att utföra den fysiska rörelsen som bidrar till terapins framgång, aktiveras därför områdena i sensoriska cortex också synkront med den motoriska bilden via de afferenta nervimpulserna. Detta leder till stimulering av hebbisk plasticitet, som säger att neuroner som stimuleras upprepade gånger tillsammans skapar gemensamma kopplingar. Detta tros inducera användningsberoende plasticitet och underlätta funktionell återhämtning. Sådan förstärkning av central-perifera anslutningar via kompletterande teknologier har potentialen att förbättra motorfunktionsåtervinning genom inducerad användningsberoende plasticitet och underlätta funktionell återhämtning efter slag.

Det finns bevis på förändringar i hjärnaktivering och funktionell anslutning (FC) hos strokepatienter som får BCI-baserade rehabiliteringsterapier. De kan potentiellt resultera i en ökning av FC mellan den nedre parietalloben och det kompletterande motoriska området (SMA), såväl som mellan den främre cingulate cortex och SMA, positivt korrelerat med ökningar i Fugl-Meyer-poäng. Dessutom observerades FC-ökningar mellan den ipsilesionala thalamus och den kontralesionala cingulaten, den kontralaterala paracentrala lobulen och den bilaterala precuneus.