Dopamine en hersencomputerinterface (BCI_LDOPA)

Doelstellingen van het huidige onderzoeksproject zijn het beoordelen van het effect van dopaminerge modulatie op de BCI-prestaties bij gezonde oudere proefpersonen om de onderliggende neurofysiologische mechanismen te begrijpen. Het perspectief ligt in de toepassing van deze aanpak voor verbeterd motorisch herstel na een beroerte.

Beroerte is een van de meest voorkomende oorzaken van motorische beperkingen en de verwachting is dat de prevalentie ervan zal stijgen als gevolg van de vergrijzing van de bevolking. Overlevenden van een beroerte ervaren vaak een bepaald niveau van spontaan herstel van de motorische functie tijdens de acute fase en bereiken een functioneel plateau waarna het herstel over het algemeen langzaam of stagnerend is. Interessant is dat er steeds meer bewijsmateriaal is dat erop wijst dat therapieën op basis van een brain-computer interface (BCI) herstel kunnen bewerkstelligen voorbij dit plateau.

Farmacologische MRI (phMRI) is een nieuwe en veelbelovende methode om de effecten van stoffen op de hersenfunctie te bestuderen, die uiteindelijk kunnen worden gebruikt om de onderliggende neurobiologische mechanismen achter de werking van medicijnen te ontrafelen. Net als de meeste beeldvormingsmethoden vertegenwoordigt het een vooruitgang in het onderzoek naar hersenaandoeningen en de daarmee samenhangende functie van neurotransmitterroutes op een niet-invasieve manier met betrekking tot de algehele neuronale connectiviteit.

Bovendien biedt het een ideaal hulpmiddel voor de vertaling naar klinisch onderzoek. Hoewel MRI nog steeds achterloopt op het gebied van moleculaire beeldvormingsstrategieën vergeleken met PET en SPECT, heeft het het voordeel dat het een hoge ruimtelijke resolutie heeft en dat er geen injectie van een contrastmiddel of radioactief gelabelde moleculen nodig is, waardoor de herhaalde blootstelling aan ioniserende straling wordt vermeden. Functionele MRI (fMRI) wordt veelvuldig gebruikt in onderzoek en klinische omgevingen, waar het doorgaans wordt gecombineerd met een psychomotorische taak. phMRI is een aanpassing van fMRI die het onderzoek mogelijk maakt van een specifiek neurotransmittersysteem, zoals dopamine, onder fysiologische of pathologische omstandigheden na activering via toediening van een specifiek uitdagend medicijn.

Het belang van de neurotransmitter dopamine (DA) voor motorische processen is al lang bekend. Bij patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson is bekend dat het tekort aan dopamine in de basale ganglia sterke bewegingsgerelateerde tekorten veroorzaakt.

Recente studies suggereren dat DA neuronale structuren stimuleert, die op hun beurt uitgebreide hersengebieden beïnvloeden, en zo bijdragen aan verschillende processen van gedragscontrole: zowel motorische processen van bewegingscontrole als cognitieve processen in de context van perceptuele categorisering, beloning, motivatie en uitvoerende controle. . Om deze reden wordt DA ook wel een "leersignaal" genoemd.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat DA ook effectief kan zijn voor het ontwikkelen van nieuwe revalidatiestrategieën voor een beroerte. Wil een revalidatiestrategie effectief zijn, dan moet deze resulteren in de vorming van nieuwe motorische herinneringen, die anatomisch worden gemedieerd door netwerken die de dorsolaterale prefrontale cortex, de primaire motorische cortex, het striatum en het cerebellum met elkaar verbinden. Nieuwe motorische herinneringen worden gevormd en gesnoeid door de processen van synaptische plasticiteit zoals LTP en LTD, die dopaminerge signalering vereisen tussen de substantia nigra pars compacta en striatale medium stekelige neuronen in het putamen. Binnen de motorlussen van de basale ganglia vergemakkelijkt dopaminerge binding aan D1R's gewenste bewegingen, terwijl binding aan D2R's ongewenste bewegingen remt.

Naast zijn rol in de motorische aandrijving binnen de basale ganglia, versterkt het dopaminerge systeem ook de visuomotorische integratie, wat de coördinatie is van perceptuele en actiegerelateerde informatie. Op receptorniveau zijn D1R's van cruciaal belang voor een goede visuomotorische integratie. Dit systeem is belangrijk voor het relateren van gevisualiseerde omgevingsinformatie aan de lichaamspositie, waardoor een optimale bewegingsplanning en -correctie mogelijk wordt. Daarom kan het versterken van de coördinatie van motorische aandrijving en visuomotorische integratie door middel van dopaminerge therapie het herstel na een beroerte verbeteren.

Van geneesmiddelen die de beschikbaarheid van neurotransmitters van het centrale zenuwstelsel (dopamine, noradrenaline, serotonine en acetylcholine) vergroten, is aangetoond dat ze een faciliterend effect hebben op neuroplasticiteit. Met dit in gedachten hebben onderzoekers de effecten van amfetaminen, selectieve serotonineheropnameremmers, donepezil, psychostimulantia zoals methylfenidaat en dopaminerge middelen op het motorische herstel na een beroerte bestudeerd. Van de bovengenoemde geneesmiddelen is aangetoond dat alleen levodopa de inductie van LTP-achtige plasticiteit, praktijkafhankelijke plasticiteit en motorisch herstel na een beroerte bij mensen verbetert. Bovendien heeft levodopa een veilig bijwerkingenprofiel en is het geen gereguleerde stof.

De meest voorkomende bijwerking van levodopa is dyskinesie, gevolgd door misselijkheid, vervolgens hallucinaties en duizeligheid. Ook bestaat er enig risico op door levodopa geïnduceerde dyskinesie bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Deze ernstige bijwerkingen treden echter doorgaans op na langdurige (d.w.z. jaren) inname van het geneesmiddel. Bovendien wordt het risico bij patiënten met andere aandoeningen, zoals een beroerte, veel lager ingeschat. In feite is levodopa gebruikt in talloze onderzoeken die zich richten op motorisch herstel bij overlevenden van een beroerte, zonder enige melding van dyskinesie of andere kleine of grote bijwerkingen. "De literatuur" concludeert dat het onwaarschijnlijk is dat de behandeling van overlevenden van een beroerte met levodopa levodopa-geïnduceerde dyskinesie zal veroorzaken, tenzij er sprake is van comorbide schade aan de basale ganglia of de ziekte van Parkinson.

De basis van het functioneren van BCI's is de vertaling van neurale activiteit die rechtstreeks door de proefpersoon wordt geregistreerd in realtime feedback om consistente hersenactiveringspatronen te trainen die verband houden met specifieke mentale toestanden. Neurale activiteit kan worden gedetecteerd via invasieve (ECoG/iEEG) of niet-invasieve (EEG, MEG, real-time fMRI of NIRS) methoden. In de meeste onderzoeken wordt gebruik gemaakt van op EEG gebaseerde niet-invasieve BCI's, omdat deze relatief eenvoudig en snel te bedienen zijn en goede temporele en ruimtelijke kenmerken hebben, waardoor ze veilig en effectief kunnen worden gebruikt om functionele winst te bewerkstelligen bij overlevenden van een beroerte met aanhoudende motorische beperkingen. de werkzaamheid van gelijktijdige of geassocieerde therapieën verbeteren, zelfs nadat individuen een functioneel plateau hebben bereikt met behulp van traditionele therapieën.

Momenteel zijn de meeste BCI's die gericht zijn op herstel van de motorische functie gebaseerd op motorische beelden (MI). Dergelijke systemen zijn niet afhankelijk van daadwerkelijke bewegingen, maar maken eerder gebruik van het mentale proces van verbeelding van een beweging. De belangrijkste reden is dat MI leidt tot de activering van dezelfde hersengebieden als daadwerkelijke beweging. Problemen die zich voordoen met de motorische beelden zonder enige feedback zijn het gebrek aan controle over de activiteit en het gebrek aan motivatie. Met behulp van een BCI kunnen motorische beelden in realtime worden gemeten, waardoor het mogelijk wordt om realtime feedback aan de proefpersoon te geven. Bovendien maakt de koppeling van BCI-apparaten met MI-getriggerde functionele elektrische stimulatie (FES) resynchronisatie van corticale activering, perifere activering en sensorische feedback mogelijk. Daarnaast hebben sommige onderzoeken gepleit voor het opnemen van virtual reality voor onmiddellijke visuele feedback. De combinatie van op virtual reality gebaseerde actieobservatie en FES-feedback kan de verbetering van de motorische functies versterken wanneer proefpersonen interacteren met de realtime avatar op het scherm. Het is dus mogelijk om het circuit te sluiten: de motorbeelden worden door het systeem gedetecteerd en FES wordt toegepast op de beoogde spier om de deelnemer te helpen de beweging uit te voeren. Tegelijkertijd voert een avatar exact dezelfde beweging uit (synchroon met FES), die in realtime op het deelnemersscherm wordt weergegeven. Daarom worden, naast het uitvoeren van de fysieke beweging die bijdraagt ​​aan het succes van de therapie, ook de gebieden van de sensorische cortex synchroon met de motorische beelden geactiveerd via de afferente zenuwimpulsen. Dit leidt tot de stimulering van de Hebbiaanse plasticiteit, die stelt dat neuronen die herhaaldelijk samen worden gestimuleerd, gemeenschappelijke verbindingen creëren. Aangenomen wordt dat dit gebruiksafhankelijke plasticiteit veroorzaakt en functioneel herstel vergemakkelijkt. Een dergelijke versterking van centraal-perifere verbindingen via complementaire technologieën heeft het potentieel om het herstel van de motorische functies te verbeteren door middel van geïnduceerde gebruiksafhankelijke plasticiteit en om functioneel herstel na een beroerte te vergemakkelijken.

Er zijn aanwijzingen voor veranderingen in hersenactivatie en functionele connectiviteit (FC) bij patiënten met een beroerte die op BCI gebaseerde revalidatietherapieën krijgen. Ze kunnen mogelijk resulteren in een toename van FC tussen de inferieure pariëtale kwab en het aanvullende motorische gebied (SMA), evenals tussen de cortex cingularis anterior en de SMA, positief gecorreleerd met winst in Fugl-Meyer-scores. Bovendien werden FC-verhogingen waargenomen tussen de ipsilesionale thalamus en het contralaesionale cingulaat, de contralaterale paracentrale lob en de bilaterale precuneus.