Tarmhelse hos barn med kreft

Akutt myeloid leukemi (AML) er en aggressiv kreft som oppstår på grunn av klonal utvidelse av umodne hvite blodlegemer, kjent som sprengninger (Chaudhury et al., 2018) med generelt dårlige utfall sammenlignet med lymfoid leukemi i barndommen (Arad-Cohen et al., 2022). Mens fullstendige remisjonsrater er høye i pediatrisk AML med omtrent 90%, forblir hendelsesfri overlevelse og total overlevelse suboptimal på henholdsvis 45%og 65%ved 3 år, og nesten halvparten av barna vil komme tilbake (Rasche et al., 2018). Nylig har det skjedd et skifte mot antigen-målrettet immunterapi i behandlingen av kreftformer, inkludert AML, for å utløse anti-Leukemiske responser (Greiner, 2019).

Intestinal slimhinne er en av de vanligste bivirkningene av cellegift, som følge av forstyrrelse av den immunologiske balansen i tarmslimhinnebarrieren (De Pietri et al., 2020). Dette resulterer i endringer av absorberende og sekretoriske funksjoner av tarmslimhinnen, blødninger, tarmdysmotilitet eller tarmsvikt (McGrath, 2019; Ohta et al., 2003). Kjemoterapi-indusert tarmslimhinne antas å spille en sentral rolle i utviklingen av systemisk betennelse og infeksjoner (van der Velden et al., 2014). Den kliniske vurderingen av alvorlighetsgraden av tarmslimhinne blir utfordret av mangelen på validerte scoringsskalaer, og objektive biomarkører relatert til mucositis patogenese for vurdering av dens alvorlighetsgrad er derfor etterspurt. Nedgravende plasmascitrullinivåer har vært assosiert med alvorlighetsgraden av tarmslimkositt og systemisk betennelse etter hematopoietisk stamcelletransplantasjon hos både voksne og barn (Gosselin et al., 2014; Van Vliet et al., 2009).

Kjemoterapi-indusert tarmslimhinne forårsaker translokasjon av tarmbakterier og lar bakterier krysse den skadede slimhinnebarrieren som fører til en systemisk betennelse og potensielt til systemiske infeksjoner, spesielt hos immunkompromitterte pasienter (Villa og Sonis, 2015). Sykdommer som påvirker immunforsvaret, som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), ung idiopatisk leddgikt (JIA) og akutt leukemi, er patologiske tilstander som påvirker den pediatriske populasjonen og er ofte assosiert med endringer i tarmmikrobiota, som en reduksjon i bakterielt mangfold (lucafò et al.. Voksende bevis tyder på at tarmmikrobiota kan forstyrre kjemoterapeutiske og immunsuppressant medisiner, brukt i behandlingen av disse sykdommene, redusere eller lette medikamentffektiviteten (Peppas et al., 2023). Human tarmmikrobiota består av flere hundre bakteriearter [(Marchesi et al., 2016)]. Det mikrobielle fellesskapet i tarmen formidler betydelige fordeler med menneskets fysiologi ved et tarmpitel og systematisk inflammatorisk nivå [(Kindon et al., 2007; McDonnell et al., 2021) (Feng et al., 2022)].

Fôringsstrategier i klinisk praksis hos barnekreftpasienter med cellegiftindusert slimhinne varierer betydelig, men krever alltid tarmhvil og kan kreve parenteral (intravenøs) ernæring (Kuiken et al., 2017b) (Kuiken et al., 2017b). Parenteral ernæring er assosiert med betydelige bivirkninger, nemlig leverskade, risiko for infeksjoner, metabolske forringelser, tarmatrofi, dysbiose av tarmmikrobiomet (Tume et al., 2020) tarmmikrobiota er den mest rikende typen antigen-presenterende celler. Derfor kan det tenkes at parenteral ernæring dypt kan endre tarmmikrobiomsammensetningen og funksjonen, noe som kan føre til skadelige effekter på tarmen (Pierre, 2017).

Den katastrofale effekten av et fiber-devoid kosthold på tarmen mikrobiell rekolonisering etter kritisk sykdom er blitt beskrevet av Tanes et al, 2021, og teamet skisserer viktigheten av å innføre riktig ernæring etter en sykdom (Tanes et al., 2021). Mangfoldet og relativt overflod av mikrobielle metabolitter er sterkt avhengig av spesifikke kostholdskomponenter [(Morrison og Preston, 2016)]. Ikke-fordøyelig kostholdsfiber som oligosakkarider og inulin viser motstand mot fordøyelse i den menneskelige tynntarmen [(Lattimer og Haub, 2010)]. I den store tarmen gjennomgår diettfiber gjæring av kolonmikrobiota for å produsere kortkjedefettsyrer (SCFA); Acetat, butyrat og propionat, som fungerer som den primære karbonenergikilden for kolonocytt [5]. Det synergistiske forholdet mellom verten og tarm -SCFA -konsentrasjonene inkluderer samtidig reduksjon av luminal -pH, som i seg selv hemmer patogene mikroorganismer og øker absorpsjonen av noen næringsstoffer [(MacFarlane og MacFarlane, 2012)]. Videre kontrollerer tarm SCFA produksjonen av T-helper-celler, antistoffer og cytokiner og er også involvert i å opprettholde homeostase av slimhinnesystemet [(Ríos-Covián et al., 2016; Corrêa-Oliveira et al., 2016)].

Kostholds- og mikrobiombaserte terapier blir undersøkt for potensialet til å støtte utvinning av sunne tarmkompopulasjoner under og etter kritisk sykdom. I pediatrisk befolkning vokser interessen i bruken av et blandet kosthold for håndtering av fôrintoleranser [(Schmitz é et al., 2021)]. Industrien har svart på dette skiftet i fôringspraksis og utviklet en høy fiber enteral formel med mat avledede ingredienser, som har vist seg å forbedre enteral fôrtoleranse [(O'Connor et al., 2022)].

Dette er den første studien som observerer virkningen av AML-behandling på tarmmikrobiomet til barn på forskjellige fôringsformer inkludert parenteral ernæring og matbaserte formler. Til slutt vil denne studien også observere utvinningsfasen av tarmen mikrobiota etter AML -behandling og sammenligne med påfølgende infeksjoner og tilbakefall.

Tilfeller: Barn med AML: Avføringsprøver vil bli oppnådd ved tre forhåndsdefinerte tidspunkter for mikrobiomanalyse: Baseline -start av AML -behandling (innen 2 uker etter innleggelse); etter induksjon cellegiftinitiering (6-8 uker); Gjenopprettingsfase 6-8 måneder.

Pediatriske avføringsprøver vil bli samlet ved hjelp av avføringsprøvesamlingssettet. Hver deltaker vil få 4 hjemmekolleksjonssett. Hvert sett inneholder:

• • FE-COL® Collection Kit
• • Avføringssamlingsrør (inneholder stabilitetsbuffer)
• • Biohazard bag
• • Boble Mailer Bag
• • Instruksjoner.

Prøvene blir deretter lagt ut tilbake til Peplobios laboratorium (Royal Mail Priority, Track24). Ved ankomst vil Peplobio -personell fortsette med å prøve mottak, inkludert verifisering av prøveintegritet og tiltredelse. Prøver vil bli homogenisert og delt inn i 200ul -alikvoter og lagret i opptil 7 dager ved -20 ºC.

Kontroller: Match -kontrollkrakkprøver vil bli sendt til Peplobio for mikrobiomanalyse

Analysesammendrag:

Både saken og kontrollkrakkprøver vil bli sendt til Peplobios avanserte tilbud om tarmmikrobiompanel. Denne qPCR -multiplex -analysen er rettet mot 16S -genet for 10 bakterielle mål. Disse målene vil spesifikt bli valgt basert på kliniske, fagfellevurderte korrelasjonsstudier som impliserer deres involvering i metabolske og inflammatoriske sykdommer, for eksempel kreft. Resultatene vil gi en absolutte kvantifiseringsdata innen så lite som 1-2 dager fra prøve ankomst til laboratoriet.

Bioinformatisk prosessering Vi planlegger å sekvensere V4 -regionen til det bakterielle 16S rRNA -genet ved bruk av Illumina MiSeq -plattformen i henhold til produsentens spesifikasjoner. Lesene vil bli demultiplexed i FASTQ -filer for hver prøve ved bruk av sekvensstrekkoder. Fremover og bakre leser blir sammen med Pandaseq. Etter at prøver med færre enn 3000 leser vil bli ekskludert. De sammenføyede sekvensfilene vil bli formatert ved hjelp av et Python -skript for å legge til QIIME -overskrifter med den respektive prøve -ID til hver sekvens før de sammenkobler til en fil for inndata til Qiime 1.8.0a.

Shannon Alpha -mangfoldet vil bli beregnet på den ufiltrerte biomabellen ved hjelp av alfa_diversity.py manus og vektede unifrac -avstander ble beregnet med beta_diversity.py manus. Den mikrobielle dysbioseindeksen (opprinnelig beskrevet av Gevers et al. Vil bli beregnet i R for hver prøve. Den mikrobielle dysbioseindeksen vil bli definert som log10 for den totale overflod i organismer som er økt i CD delt på den totale overflod av organismer redusert i CD. De økte--i-CD-taxaene består av Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Fusobacteriaceae, Neisseriaceae, Veillonellaceae og Gemellaceae. Reduserte--i-CD-taxa er bakteroidales, Clostridiales (unntatt Veillonellaceae), Erysipelotrichaceae og Bifidobacteriaceae

Tarmmikrobiomsammensetningsanalyse:

Mikrobielt mangfold vil bli uttrykt som antall distinkte arter i et samfunn (rikdom), den jevn fordelingen av deres forekomster (jevnhet) eller en kombinasjon av begge aspekter, ofte betegnet alfa -mangfold. Mikrobielt alfa -mangfold er estimert ved bruk av Shannon- og Simpson -indeksene, mens mikrobiell rikdom er estimert ved bruk av Chao1 -indeksen, eller antall observerte arter/operasjonelle taksonomiske enheter (OTUS).

For ekstraksjon av nukleinsyrene blir prøvene lysert, og nukleinsyre ekstrahert ved bruk av MAGMAX ™ Viral/Pathogen II (MVP II) nukleinsyreisolasjonssett, etter produsentens IFU (Thermo Scientific). QRT-PCR vil bli utført ved bruk av primere designet for de 10 bakterielle målene (16S-genet), og kvantitativ absolutte overflod bestemmes ved bruk av standardkurvemetoden.

Antropometri (datainnsamling: T0-baseline; T1 End of Consolidation 6-8 måneder; T2 Recovery 10-12 måneder) Vekten vil bli bestemt til nærmeste 0,1 kg, med forsøkspersoner kledd i lette klær eller avdelingskjole blant pasienter ved bruk av en modell 880 elektronisk skala (Seca, Hamburg, Tyskany). Høyden vil bli målt til nærmeste 0,1 cm uten sokker eller sko, ved bruk av et modell 206 veggmontert stadiometer (SECA). Body Mass Index (BMI) vil beregne ved hjelp av standardformelen (kg M-2). Vekt og høyde vil bli målt etter standardprosedyrer. Kroppsmasseindeks vil bli beregnet som vekt i kilo delt med høyden i meter kvadrat, og BMI SDS vil bli oppnådd fra WHO -referansekurvene. BMI og standardavvik (SDS) vil bli beregnet ved å bruke WHOs som referansedata.

Overvekt vil bli bekreftet når persentilen er høyere enn 99,9. plass på WHOs vekststandardkurve, eller Z-poengsummen var høyere enn +3 (Cole et al., 2000). Barn eldre enn 5 år, med BMI mellom 85. og 97. persentiler på WHOs Child Growth Standards Curve, vil bli klassifisert som overvekt, og som overvektig når persentilen er høyere enn 97. eller Z-score er høyere enn +2SD. Motsatt vil undervektig bli bekreftet når Z-poengsummen er lavere enn -2SD midt i overarmsomforsamlingen (MUAC) vil bli målt halvveis mellom spissen av Acromion og Olecranon-prosessen ved å bruke en ikke-strekkbar målebånd SECA 212 til nærmeste 0,1 cm Dietary Data Collection (Data-TEPE TAPE 102MON; Registreringer vil bli brukt til å vurdere kostholdsinntak og enteral ernæring hos barn. Foreldre eller omsorgspersoner vil bli instruert om hvordan de skal registrere mat- og væskeforbruket til barnet sitt ved hjelp av husholdningstiltak for å estimere porsjonsstørrelser og mattype (inkludert merkenavn på matvarer, hvis aktuelt) i en dagbok som er gitt. Kostholdsregister vil bli ført i to hverdager og en helgedag. Analyse av kostholdsinntak vil bli utført ved bruk av Nutritics Nutritional Analysis Software (Dublin, Irland). Energi og næringsinntak av barn vil bli sammenlignet med SAGN 2017 -retningslinjene (Sacn, 2011).

Gastrointestinal tolerabilitet (datainnsamling: T0 baseline; T1 End of Consolidation 6-8 måneder; T2 Recovery 10-12 måneder) Konsistens er en sentral komponent i beskrivelsen av normal eller endret tarmvaner. Avføringsform kan betraktes som et proxy -tiltak for avføringskonsistens og refererer til formen og tilsynelatende strukturen til avføringen, som kan vurderes visuelt. Avføringsskjemaer er en standardisert og billig metode for å klassifisere avføring form til et fi nitt antall kategorier som kan brukes av helsepersonell og forskere.

Bristol avføring formskala er en ordinær skala av avføringstyper som spenner fra de hardeste (type 1) til den mykeste (type 7). Typer 1 og 2 anses å være unormalt harde avføring (og i forbindelse med andre symptomer som indikerer forstoppelse) mens typene 6 og 7 anses som unormalt løse/flytende avføring (og i forbindelse med andre symptomer som indikerer diaré). Type 3, 4 og 5 blir derfor generelt ansett for å være den mest 'normale' avføringsformen og er modale avføringsformer i tverrsnittsundersøkelser av friske voksne. [22] Toleranse og detaljer om avføringsmønstre vil bli registrert hver uke på avdelingsnivå og hjemme avhengig av behandlingsfase. Beskrivelser av fôringsintoleranse vil inneholde en rapport om følgende variabler: avføringskonsistens og volum (antall avføring i en 24-timers periode), abdominal distensjon, gass, oppkast og det generelle komfortnivået til pasienten.

Andre kilder til datainnsamling:

Effekt av cellegift

• Lengde på tarmslimhinnen
• Lang tid på parenteral (intravenøs) ernæring
• Lang tid på enteral ernæring inkludert ernæringssammensetning av formel
• Infeksjon og antibiotikabruk
• Enhver annen betydelig medisinsk hendelse relatert til behandling

Studieinnstilling av Tertiary Hematology Center - Great Ormond Street Hospital. Prøvetaking

Dataanalyse Strategier Prøvestørrelse beregnet på primært utfall - Alfa -mangfold Primær utfallsmarkør: Beregningene av prøvestørrelse vil være basert på sammenhengen mellom total mikrobiell alfa -mangfold (rikdom og jevnhet) for å finne forskjellen i mangfold mellom kontroll og case -deltakere etter behandling for en effekt for en effekt for en effekt for en effekt for en effekt ( 0,82.

(Mattiello et al., 2016). Mikrobielt mangfold i kliniske mikrobiomstudier: prøvestørrelse og statistiske krafthensyn (gastrojournal.org)

25 barn kontroll (1 avføringsprøver) 25 barnesaker (3 tidspunkter = 75 avføringsprøver)

Alpha Diversity Associations med casekontrollstatus vil bli testet ved lineær og ubetinget logistisk regresjon, med justering for alder og kjønn. Sammensetningen av mikrobiota (beta -mangfold) vil bli sammenlignet med uvektet og vektet UNIFRAC -analyse av avstandsmatrisen med 10 000 permutasjoner. Mann-Whitney U-testen vil bli brukt til sammenligning av mangfold og forhold mellom komponentbakterier ved slekten og artsnivåene. Relativ overflod av mikrober vil bli uttrykt som median ± rekkevidde og en Wilcoxon-signert-rang-test vil bli brukt til sammenligning av alfa-mangfold i tilfelle kontra kontroll ved baseline og 6 måneders oppfølging og sammenligning av relativ overflod mellom baseline og senere tidspunkter. (Plaza-díaz et al., 2019).

Wilcoxon Rank sum -testen ble brukt til sammenligning mellom grupper, mens permutasjonell multivariat variansanalyse (PermanOVA) ble brukt til å evaluere tarmmikrobiotasammensetningen på OTU- og slektenivå.

Endringer i mikrobiota-mangfold og sammensetning under cellegift: en lineær modell med blandede effekter undersøkte endringer i mangfoldsindeksene ved bruk av R versjon 4.3.1. For mikrobiomkomposisjonsendring vil en negativ binomial regresjonsmodell med blandet effekter bli brukt P-verdien vil bli justert for den falske oppdagelseshastigheten med Benjamini-Hochberg-metoden og rapportert som Q-verdi (Benjamini og Hochberg, 1995).

Normalitet vil bli sjekket ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen i myntpakken til R (Hothorn et al., 2006). De ikke-parametriske multivariate analysene av variansprøver vil bli utført ved Adonis-funksjon som vil bli satt til 9999 permutasjoner. Data vil bli oppsummert i henhold til deres respektive distribusjon. For parametriske data, betyr ± SD (standardavvik), for ikke-parametriske variabler, blir medianer ± IQR (inter-kvartilområde) presentert. For alle statistiske analyser vil signifikansnivået være basert på p-verdi ≤ 0,05.

Effekten av baseline-mikrobiota på infeksjonsresultater for innledende risikostratifisering på tidspunktet for AML-diagnosen, vil Wilcoxon-Mann-Whitney-test og logistisk regresjon bli brukt til å vurdere potensielle risikofaktorer for påfølgende infeksjon når som helst i løpet av studieperioden, inkludert baseline-mikrobiomet. For hvert taxon hvis relative overflod vesentlig skilte seg mellom pasienter som hadde eller ikke hadde hendelsen, vil RA bli dikotomisert til den optimale avskjæringsverdien basert på YouDen -indeksen. Faktorer med en P -verdi på <.1 i univariat analyse vil bli undersøkt ved flere logistiske regresjoner. Den kumulative forekomsten av utfall vil bli sammenlignet mellom risikofaktorer med grå test.

7.3 Rekruttering Forskerne vil delta på avdelingsrunder og se Epic (elektroniske notater) hver dag for å identifisere ny innleggelse med alle familier vil bli identifisert på avdelingsnivå av kostholdseksperten, et medlem av pasientens eksisterende kliniske omsorgsteam som vil sjekke om de oppfyller inkluderingskriteriene i lys av å kreve enteralt rørfôring for barn som viser tegn på fôr intoleranse. En innledende tilnærming med et invitasjonsbrev og et informasjonsark for deltaker vil bli gitt dem som forklarer studien med detaljene til forskerteamet for å diskutere fôringsalternativene på studien 7.3.1 Eksempelidentifikasjonssamtaler Studiens deltakerinformasjonsark vil bli tilbudt den potensielle deltakerens familiemedlem/pleier ledsaget av et aldersutstyr som beskriver: studien; dens formål og natur, hva det vil kreve for deltakeren; dens risikoer og belastninger, protokollens proposisjoner og begrensninger; De kjente bivirkningene og eventuelle risikoer som er involvert i å delta. Det vil tydelig si at deltakelse er helt frivillig, kunne ta et gratis valg, og deltakeren står fritt til å trekke seg fra studien når som helst av noen grunn uten å påvirke eller påvirke deres omsorg, uten å påvirke deres rettigheter, og uten krav til å rettferdiggjøre tilbaketrekning. Dette er tydelig skissert i åpningsparagrafene til PIS.

Deltakeren vil få lov til å vurdere informasjonen, og sjansen til å stille ethvert spørsmål til etterforskeren. Skriftlig informert samtykke fra deltakerens representant vil bli påkrevd og deretter innhentet, og personen som innhenter samtykke må være passende kvalifisert, erfaren og autorisert til det av sjef/hovedetterforsker.

Informert samtykke /samtykkeprosess En signert kopi av studien Informert samtykke /samtykke skjema vil bli gitt til deltakerens juridiske representant og en kopi i deltakerens medisinske poster. Et originalt signert skjema vil bli beholdt på studiestedet på et sikkert sted. Kompetente voksne (16 år på 16. tid på samtykke) Etter fullføring av ovennevnte vil pasienten deretter signere og datere det informerte samtykkedokumentet. Både personen som får samtykke og deltakeren må personlig signere og date skjemaet. En kopi av det informerte samtykkedokumentet vil bli gitt til pasienten for deres poster. Den opprinnelige kopien vil bli arkivert i deltakerens medisinske notater, og en ytterligere kopi av det signerte samtykkeskjemaet vil bli arkivert i etterforskerens nettstedsfil. Én kopi av samtykkeskjemaet skal sendes til YP (alderen <16 år på samtykke tid) informert samtykke for en ung person under 16 år er gitt av en person med foreldreansvar eller en juridisk representant.

Barn over 6 år og over vil bli kontaktet for samtykke med mindre det kliniske omsorgsteamet anser noe annet, da vil de ikke bli lagt inn i studien før samtykke (i tillegg til juridisk samtykke fra en passende voksen) blir gitt - et unntak fra dette blir gjort der den mindreårige uttrykker et ønske om at beslutningen bare skal tas av den aktuelle voksen.

Aldersprøytede omsatte informasjonsark og samtykker, som har fått en gunstig mening, som beskriver (i forenklede termer) detaljene i studieinngrep, studieprosedyrer og risikoer vil være tilgjengelige for bruk. YP bør personlig skrive navn og dato på samtykke fra, som deretter er signert av foreldre/juridisk representant og forskeren.

Ungdommer som var under 16 år da behandlingen opprinnelig startet og fylte 16 år mens de er på studien, vil bli samtykke ved å bruke spesifikke PI-er og samtykkeskjemaer (papirkopier) vil bli lastet opp til de elektroniske notatene (EPIC) og papirkopi som er lagret på kostholdskontoret i en låst uavgjort under studien. Når studien er stengt, vil samtykkeskjemaer bli overført til FoU oppnår lagring av diettforskning - £ 25 årlig gebyr dekket av kosthold.

Deltakere som kan ha vanskeligheter med en tilstrekkelig forståelse av engelsk, vil bli støttet av GOSH Trust -tolkningstjeneste. 'TheBigWord' er trustens eneste leverandør av telefontolkning, en tjeneste som vil gjøre det mulig for deg å hjelpe enhver klient som kan ha begrensede engelskspråklige ferdigheter. 0800 694 5093 Samtykke vil bli registrert i pasientens elektroniske notater og i studiejournalene.

8 Etiske og regulatoriske hensyn Denne protokollen og relaterte dokumenter vil bli sendt inn for etikkgjennomgang til Integrated Research Application System (IRAS) og Health Research Authority (HRA).

Vurdering og styring av risiko

8.1 Research Ethics Committee (REC) og annen forskriftsgjennomgang og rapporter

• Før studiestart vil det bli søkt en gunstig mening fra en REC
• Før studien starter, vil godkjenning fra Health Research Authority (HRA) og Health and Care Research Wales (HCRW) for prosjektbasert forskning som finner sted i NHS i England og Wales, bli søkt.

For NHS REC gjennomgått forskning

• Betydelige endringer som krever gjennomgang av NHS Rec og HRA vil ikke bli implementert før den gjennomgangen er på plass og andre mekanismer er på plass for å implementere på stedet.
• All korrespondanse med REC og HRA vil bli beholdt.
• Det er hovedetterforskerens ansvar å produsere årsrapportene etter behov.
• Hovedetterforskeren vil varsle om slutten av studien.
• En årlig fremdriftsrapport (APR) vil bli sendt til REC innen 30 dager etter jubileumsdatoen som den gunstige oppfatningen ble gitt, og årlig til studien er erklært avsluttet.
• Hvis studien avsluttes for tidlig, vil hovedetterforskeren varsle REC, inkludert årsakene til for tidlig avslutning.
• I løpet av ett år etter studiens slutt vil sjefsetterforskeren sende inn en sluttrapport med resultatene, inkludert eventuelle publikasjoner/abstrakt, til Rec.

Regulatory Review & Compliance

• Dette er en enkeltsenterstudie
• Før noe nettsted [er] kan registrere pasienter i studien, vil hovedetterforskeren/hovedetterforskeren eller den som er utpekt, sikre at passende godkjenninger fra deltakende organisasjoner er på plass.
• For enhver endring av studien, vil hovedetterforskeren eller den som er utpekt, i samsvar med sponsoren sende inn informasjon til det aktuelle organet for at de skal utstede godkjenning for endringen. Hovedetterforskeren eller den som er utpekt vil jobbe med nettsteder (FoU -avdelinger på NHS -nettsteder så vel som studieleveringsteamet), slik at de kan sette de nødvendige ordningene på plass for å implementere endringen for å bekrefte deres støtte til studien som endret.