Tarmsundhed hos børn med kræft

Akut myeloide leukæmi (AML) er en aggressiv kræft, der forekommer på grund af den klonale ekspansion af umodne hvide blodlegemer, kendt som sprængninger (Chaudhury et al., 2018) med generelt dårlige resultater sammenlignet med lymfoid lymfoid fra børn (Arad-Cohen et al., 2022). Mens komplette remissionshastigheder er høje i pædiatrisk AML på ca. 90%, forbliver begivenhedsfri overlevelse og samlet overlevelse suboptimal ved henholdsvis 45%og 65%ved 3 år, og næsten halvdelen af ​​børn vil tilbagefald (Rasche et al., 2018). For nylig har der været et skift mod antigenmålrettet immunterapi i behandlingen af ​​kræftformer, herunder AML, for at udløse anti-leukæmiske responser (Greiner, 2019).

Intestinal slimhinde er en af ​​de mest almindelige bivirkninger af kemoterapi, der er resultatet af forstyrrelse af den immunologiske balance i tarmslimhindebarrieren (De Pietri et al., 2020). Dette resulterer i ændringer af absorptive og sekretoriske funktioner i tarmslimhinden, blødninger, tarmdysmotilitet eller tarmsvigt (McGrath, 2019; Ohta et al., 2003). Kemoterapi-induceret tarmslimhinde menes at spille en central rolle i udviklingen af ​​systemisk inflammation og infektioner (van der Velden et al., 2014). Den kliniske vurdering af sværhedsgraden af ​​tarmslimhucositis udfordres af manglen på validerede scoringsskalaer, og objektive biomarkører relateret til mucositis -patogenese til vurdering af dens sværhedsgrad er derfor efterspurgt. Faldende plasma-citrulline-niveauer har været forbundet med sværhedsgraden af ​​tarmslimhinde og systemisk betændelse efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos både voksne og børn (Gosselin et al., 2014; Van Vliet et al., 2009).

Kemoterapi-induceret tarmslimhinde forårsager translokation af tarmbakterier og gør det muligt for bakterier at krydse den beskadigede slimhindebarriere, der fører til en systemisk betændelse og potentielt til systemiske infektioner, især hos immunkompromitterede patienter (Villa og Sonis, 2015). Sygdomme, der påvirker immunsystemet, såsom inflammatorisk tarmsygdom (IBD), juvenil idiopatisk arthritis (JIA) og akut leukæmi, er patologiske tilstande, der påvirker den pædiatriske population og er ofte forbundet med ændringer i tarmmikrobiota, såsom et fald i bakteriel mangfoldighed (Lucafò et al., 2020). Voksende bevis tyder på, at tarmmikrobiota kan forstyrre kemoterapeutiske og immunsuppressive medikamenter, der bruges til behandling af disse sygdomme, reducere eller lette lægemiddeleffektivitet (Peppas et al., 2023). Human tarmmikrobiota består af flere hundrede bakteriearter [(Marchesi et al., 2016)]. Det mikrobielle samfund af tarmen formidler betydelige fordele for menneskelig fysiologi ved en tarmepitel og systematisk inflammatorisk niveau [(Kindon et al., 2007; McDonnell et al., 2021) (Feng et al., 2022)].

Fodringsstrategier i klinisk praksis hos pædiatriske kræftpatienter med kemoterapi-induceret slimhinde varierer betydeligt, men altid kræver tarmstøtte og kan kræve parenteral (intravenøs) ernæring (Kuiken et al., 2017b) (Kuiken et al., 2017b). Parenteral ernæring er forbundet med betydelige bivirkninger, nemlig leverskade, risiko for infektioner, metaboliske forringelser, tarmatrofi, dysbiose af tarmmikrobiomet (Tume et al., 2020) tarmen mikrobiota er den mest rigelige type antigenpresenterende celler. Derfor kan det tænkes, at parenteral ernæring dybt kan ændre tarmmikrobiomesammensætningen og -funktionen, hvilket kan føre til skadelige virkninger på tarmen (Pierre, 2017).

Den katastrofale virkning af en fiberdevoid diæt på tarmmikrobiel rekolonisering efter kritisk sygdom er beskrevet af Tanes et al, 2021, teamet skitserer vigtigheden af ​​at indføre den rigtige ernæring efter en sygdom (Tanes et al., 2021). Diversiteten og den relative forekomst af mikrobielle metabolitter er stærkt afhængige af specifikke diætkomponenter [(Morrison og Preston, 2016)]. Ikke-fordøjelige kostfiber, såsom oligosaccharider og inulin, demonstrerer resistens over for fordøjelsen i den menneskelige tyndtarm [(Lattimer og Haub, 2010)]. I den store tarmfiber gennemgår gæring af colonic mikrobiota for at producere kortkædede fedtsyrer (SCFA); Acetat, butyrat og propionat, der fungerer som den primære kulstofenergikilde for colonocyt [5]. Det synergistiske forhold mellem værten og tarm -SCFA -koncentrationer inkluderer den samtidige reduktion af luminal PH, som i sig selv hæmmer patogene mikroorganismer og øger absorptionen af ​​nogle næringsstoffer [(Macfarlane og Macfarlane, 2012)]. Endvidere kontrollerer tarm SCFA produktionen af ​​T-Helper-celler, antistoffer og cytokiner og er også involveret i at opretholde homeostase af slimhinde-systemet [(Ríos-Covián et al., 2016; Corrêa-Oliveira et al., 2016)].

Diæt- og mikrobiombaserede terapier undersøges for potentialet til at understøtte genopretning af sunde tarmkompensale populationer under og efter kritisk sygdom. I den pædiatriske befolkningsinteresse vokser interesse i brugen af ​​en blandet diæt til håndtering af foderintolerancer [(Schmitz É et al., 2021)]. Industrien har reageret på dette skift i fodringspraksis og udviklet en enteral formel med høj fiber med fødevarer afledte ingredienser, hvilket har vist sig at forbedre enteral fodertolerance [(O'Connor et al., 2022)].

Dette er den første undersøgelse, der observerer virkningen af ​​AML-behandling på tarmmikrobiomet hos børn på forskellige foderformer, herunder parenteral ernæring og fødevarebaserede formler. Endelig vil denne undersøgelse også observere genvindingsfasen af ​​tarmmikrobiota efter AML -behandling og sammenligne med efterfølgende infektioner og tilbagefald.

Tilfælde: Børn med AML: afføringsprøver opnås på tre foruddefinerede tidspunkter til mikrobiomanalyse: baseline start af AML -behandling (inden for 2 uger efter optagelse); Efter induktionskemoterapiinitiering (6-8 uger); Gendannelsesfase 6-8 måneder.

Pædiatriske afføringsprøver indsamles ved hjælp af afføringsprøvesamlingens kit. Hver deltager får 4 hjemmekollektionssæt. Hvert sæt indeholder:

• • Fe-Col® Collection Kit
• • Afstoleopsamlingsrør (indeholdende stabilitetsbuffer)
• • Biohazard taske
• • Bubble Mailer taske
• • Instruktioner.

Prøverne vil derefter blive sendt tilbage til Peplobios laboratorium (Royal Mail Prioritet, Track24). Ved ankomsten fortsætter Peplobio -personale med at prøve modtagelse, herunder verifikation af prøveintegritet og tiltrædelse. Prøver vil blive homogeniseret og opdelt i 200ul -portioner og opbevaret i op til 7 dage ved -20ºC.

Kontroller: Matchkontrolprøver sendes til Peplobio til mikrobiomanalyse

Assay Summary:

Både sag og kontrol afføringsprøver vil blive sendt til Peplobios avancerede tarmmikrobiome -paneltilbud. Dette qPCR -multiplex -assay -mål er 16S -genet for 10 bakterielle mål. Disse mål vælges specifikt baseret på kliniske, peer-reviewede korrelationsundersøgelser, der indebærer deres involvering i metaboliske og inflammatoriske sygdomme, såsom kræft. Resultaterne giver en absolut kvantificeringsdata inden for så lidt som 1-2 dage efter prøveankomst til laboratoriet.

Bioinformatisk behandling Vi planlægger at sekvensere V4 -regionen i bakterielle 16S rRNA -genet ved hjælp af Illumina Miseq -platformen i henhold til producentens specifikationer. Læsninger vil blive demultiplexed i FASTQ -filer for hver prøve ved hjælp af sekvensstregkoder. Fremad og omvendt læsning vil blive samlet med Pandaseq. Efter prøver med færre end 3000 læsninger vil det blive udelukket. De sammenføjede sekvensfiler formateres ved hjælp af et Python -script til at tilføje qiime -overskrifter med det respektive prøve -ID til hver sekvens, før de sammenkædes til en fil til input til Qiime 1.8.0a.

Shannon Alpha -mangfoldigheden beregnes på den ufiltrerede Biom -tabellen ved hjælp af Alpha_Diversity.py script og vægtet unifrac -afstande blev beregnet med beta_diversity.py manuskript. Det mikrobielle dysbioseindeks (oprindeligt beskrevet af Gevers et al. Vil blive beregnet i R for hver prøve. Det mikrobielle dysbioseindeks defineres, da log10 for den samlede overflod i organismer steg i CD divideret med den samlede overflod af organismer faldt i CD. Den øgede-i-CD-taxa består af Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Fusobacteriaceae, Neisseriaceae, Veillonellaceae og Gemellaceae. Nedsat-i-CD-taxaer er bakteroidaler, Clostridiales (ekskl. Veillonellaceae), erysipelotrichaceae og bifidobacteriaceae

Tarmmikrobiomesammensætningsanalyse:

Mikrobiel mangfoldighed vil blive udtrykt som antallet af forskellige arter i et samfund (rigdom), den jævne fordeling af deres forekomst (jævnhed) eller en kombination af begge aspekter, ofte betegnet alfa -mangfoldighed. Mikrobiel alfa -mangfoldighed estimeres ved hjælp af Shannon- og Simpson -indekserne, hvorimod mikrobiel rigdom estimeres ved hjælp af CHAO1 -indekset eller antallet af observerede arter/operationelle taksonomiske enheder (OTU'er).

Til ekstraktion af nukleinsyrerne er prøverne lysede, og nukleinsyre ekstraheres ved anvendelse af Magmax ™ viral/patogen II (MVP II) nukleinsyreisoleringskit efter producentens IFU (Thermo Scientific). QRT-PCR udføres ved hjælp af primere designet til de 10 bakterielle mål (16S-gen), og kvantitativ absolut overflod bestemmes ved anvendelse af standardkurvemetoden.

Antropometri (dataindsamling: T0-baseline; T1-ende af konsolidering 6-8 måneder; T2-genopretning 10-12 måneder) Vægt vil blive bestemt til den nærmeste 0,1 kg, med personer klædt i let tøj eller afdelingskjole blandt patienter ved hjælp af en model 880 elektronisk skala (SECA, Hamburg, Tyskland) efter voiding. Højden måles til den nærmeste 0,1 cm uden sokker eller sko ved hjælp af en Model 206 vægmonteret stadiometer (SECA). Body Mass Index (BMI) beregner ved hjælp af standardformel (KG M-2). Vægt og højde måles efter standardprocedurer. Kropsmasseindeks beregnes som vægt i kg divideret med højde i kvadratmeter, og BMI SDS opnås fra WHO -referencekurverne. BMI og standardafvigelser scoringer (SDS) beregnes ved hjælp af hvem som referencedata.

Fedme vil blive bekræftet, når percentilen er højere end 99,9. på WHOs børnevækststandarderkurve, eller Z-score var højere end +3 (Cole et al., 2000). Børn over 5 år, med BMI mellem de 85. og 97. percentiler på WHOs børnevækststandarderkurve, klassificeres som overvægtige og som overvægtige, når percentilen er højere end den 97. eller Z-score er højere end +2SD. Conversely, underweight will be confirmed when the z-score is lower than -2SD Mid upper arm circumference (MUAC) will be measured halfway between the tip of the acromion and olecranon process using a non-stretchable measuring tape SECA 212 to the nearest 0.1 cm Dietary data collection (data collection: T0 baseline; T1 end of consolidation 6-8months; T2 Recovery 10-12months) Three-day food Registreringer vil blive brugt til at vurdere diætindtagelse og enteral ernæring af børn. Forældre eller plejere vil blive instrueret om, hvordan man registrerer mad- og væskeforbruget af deres barn ved hjælp af husholdningsforanstaltninger til at estimere delstørrelser og madtype (inklusive mærkenavne på fødevarer, hvis relevant) i en leveret dagbog. Diætregistre opbevares i to hverdage og en weekend dag. Analyse af diætindtagelse udføres ved hjælp af Nutritics Nutritional Analysis Software (Dublin, Republic of Ireland). Energi og næringsstofindtagelse af børn vil blive sammenlignet med SAGN 2017 -retningslinjerne (SACN, 2011).

Gastrointestinal tolerabilitet (dataindsamling: T0-baseline; T1-ende af konsolidering 6-8 måneder; T2-opsving 10-12 måneder) afføringskonsistens er en central komponent i beskrivelsen af ​​normal eller ændret tarmvaner. Afføringsform kan betragtes som en proxyforanstaltning for afføringskonsistens og henviser til formen og tilsyneladende struktur af afføringen, som kan vurderes visuelt. Afstoleformskalaer er en standardiseret og billig metode til klassificering af afføringsform til et endeligt antal kategorier, der kan bruges af sundhedspersonale og forskere.

Bristol -afføringsformskala er en ordinal skala af afføringstyper, der spænder fra det sværeste (type 1) til den blødeste (type 7). Typer 1 og 2 betragtes som unormalt hårde afføring (og i forbindelse med andre symptomer, der indikerer forstoppelse), mens typer 6 og 7 betragtes som unormalt løse/flydende afføring (og i forbindelse med andre symptomer, der indikerer diarré). Type 3, 4 og 5 betragtes derfor generelt som den mest 'normale' afføringsform og er modale afføringsformer i tværsnitsundersøgelser af raske voksne. [22] Tolerance og detaljer om afføringsmønstre registreres hver uge på et menighedsniveau og derhjemme afhængigt af behandlingsfasen. Beskrivelser af fodringsintolerance vil omfatte en rapport om følgende variabler: afføringskonsistens og volumen (antal afføring i en 24-timers periode), abdominal distension, gas, opkast og det samlede komfortniveau for patienten.

Andre kilder til dataindsamling:

Virkningen af ​​kemoterapi

• Længde af tarmslimhinde
• Længde af tid for parenteral (intravenøs) ernæring
• Længde af tid på enteral ernæring inklusive ernæringssammensætning af formlen
• Infektion og antibiotisk brug
• Enhver anden betydelig medicinsk begivenhed relateret til behandling

Undersøgelsesindstilling Single Center Tertiary Hematology Center - Great Ormond Street Hospital. Sampling

Data analysis strategies Sample size calculated on primary outcome - alpha diversity primary outcome marker: The sample size calculations will be based on the association between total microbial alpha-diversity (the richness and evenness) to find the difference in diversity between control and case participants post-treatment for AML (end of induction - 1 month) Assuming an adequate power (80%), a total of 50 samples (25 per group) will be required for an effect size of 0,82.

(Mattiello et al., 2016). Mikrobiel mangfoldighed i kliniske mikrobiomundersøgelser: prøvestørrelse og statistiske effektovervejelser (gastrojournal.org)

25 Børnekontrol (1 afføringsprøver) 25 børns tilfælde (3 tidspunkter = 75 afføringsprøver)

Alfa-mangfoldighedsforeninger med case-control-status testes ved lineær og ubetinget logistisk regression med justering for alder og køn. Sammensætning af mikrobiota (beta -mangfoldighed) vil blive sammenlignet ved uvægtet og vægtet UNIFRAC -analyse af afstandsmatrixen med 10 000 permutationer. Mann-Whitney U-testen vil blive brugt til sammenligning af mangfoldighed og forhold mellem komponentbakterier på slægten og artsniveauerne. Relativ overflod af mikroberne udtrykkes som median ± rækkevidde, og en Wilcoxon-underskrevet-rank test vil blive brugt til sammenligning af alfa-mangfoldighed i tilfælde af kontrol ved baseline og 6 måneders opfølgning og sammenligning af relativ overflod mellem baseline og senere tidspunkter. (Plaza-Díaz et al., 2019).

Wilcoxon -rangeringssumtesten blev anvendt til sammenligning mellem grupper, hvorimod permutational multivariat variansanalyse (permanova) blev anvendt til at evaluere tarmmikrobiota -sammensætningen på OTU- og slægteniveau.

Ændringer i mikrobiota-mangfoldighed og sammensætning under kemoterapi: En lineær blandede effekter model undersøgte ændringer i mangfoldighedsindekserne ved hjælp af R version 4.3.1. Til mikrobiom-sammensætning ændres en negativ binomial regressionsmodel med blandede effekter, som P-værdien vil blive justeret for den falske opdagelsesgrad med Benjamini-Hochberg-metoden og rapporteret som Q-værdi (Benjamini og Hochberg, 1995).

Normalitet kontrolleres ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen i møntpakken af ​​R (Hothorn et al., 2006). De ikke-parametriske multivariate analyser af variansforsøg udføres af Adonis-funktionen, der vil blive indstillet til 9999 permutationer. Data opsummeres i henhold til deres respektive distribution. For parametriske data, middel ± SD (standardafvigelse), for ikke-parametriske variabler, præsenteres medianer ± IQR (inter-kvartil række). For alle statistiske analyser vil signifikansniveauet være baseret på p-værdi ≤ 0,05.

Virkningen af ​​baseline-mikrobiota på infektionsresultater for den første risikostratificering på tidspunktet for AML-diagnose, vil Wilcoxon-Mann-Whitney-testen og logistisk regression blive brugt til at vurdere potentielle risikofaktorer for efterfølgende infektion, der forekommer på ethvert tidspunkt i undersøgelsesperioden, herunder baseline-mikrobiomet. For hver taxon, hvis relative overflod signifikant var forskellig mellem patienter, der havde eller ikke havde begivenheden, vil RA blive dikotomiseret ved den optimale cutoff -værdi baseret på Youden -indekset. Faktorer med en P -værdi på <.1 i univariat analyse vil blive undersøgt ved flere logistiske regression. Den kumulative forekomst af resultater sammenlignes mellem risikofaktorer med grå test.

7.3 Rekruttering Forskerne deltager i Ward -runder og ser EPIC (elektroniske noter) hver dag for at identificere ny optagelse med alle familier vil blive identificeret på Ward -niveau af deres diætist et medlem af patientens eksisterende kliniske plejeteam, der vil kontrollere, om de opfylder inkluderingskriterierne i lyset af at kræve enteralrør, der fodrer til børn, der viser tegn på foderintolerance. En indledende tilgang med et invitationsbrev og et deltagerinformationsark vil blive givet dem, der forklarer undersøgelsen med detaljerne i forskerteamet for at diskutere fodringsmulighederne i undersøgelsen 7.3.1 Prøveidentifikationsmæssig samtykke Undersøgelsens deltagerinformationsark vil blive tilbudt til den potentielle deltagers familiemedlem/plejer ledsaget af et alders-godkendt informationsark, der beskriver: Undersøgelsen; Dets formål og natur, hvad det vil kræve for deltageren; dens risici og byrder, forslagene og begrænsningerne i protokollen; De kendte bivirkninger og eventuelle risici, der er forbundet med at deltage. Det vil tydeligt angives, at deltagelse er helt frivillig, være i stand til at træffe et frit valg, og deltageren er fri til at trække sig tilbage fra undersøgelsen til enhver tid af en eller anden grund uden at påvirke eller påvirke deres pleje, uden at påvirke deres rettigheder og uden krav om at retfærdiggøre tilbagetrækning. Dette er tydeligt beskrevet i åbningsafsnittet i PIS.

Deltageren får lov til 3 dage at overveje informationen og chancen for at stille ethvert spørgsmål til efterforskeren. Skriftligt informeret samtykke fra deltagerens repræsentant vil være påkrævet og derefter opnået, og den person, der får samtykke, skal være passende kvalificeret, oplevet og autoriseret til at gøre det af chef/hovedundersøger.

Informeret samtykke /samtykkeproces En underskrevet kopi af undersøgelsen Informeret samtykke /samtykke vil blive givet til deltagerens juridiske repræsentant og en kopi i deltagerens medicinske poster. En original underskrevet form vil blive bevaret på undersøgelsesstedet på et sikkert sted. Kompetente voksne (16 år på tidspunktet for samtykke) Efter afslutningen af ​​ovenstående vil patienten derefter underskrive og datere det informerede samtykke -dokument. Både den person, der får samtykke, og deltageren skal personligt underskrive og datere formularen. En kopi af det informerede samtykke -dokument vil blive givet til patienten til deres poster. Den originale kopi indgives i deltagerens medicinske noter, og en yderligere kopi af den underskrevne samtykkeformular vil blive indgivet i efterforskerwebstedets fil. En kopi af samtykkeformularen skal sendes til YP (alderen <16 år på tidspunktet for samtykke) informeret samtykke til en ung person under 16 år leveres af en person med forældreansvar eller en juridisk repræsentant.

Børn i alderen 6 år og derover vil blive kontaktet for samtykke, medmindre det kliniske plejeteam, der finder sted på anden måde, vil de ikke blive indgået i undersøgelsen, før samtykke (ud over lovligt samtykke fra en passende voksen) leveres - en undtagelse fra dette gøres, hvor det mindreårige udtrykker et ønske om, at beslutningen udelukkende træffes af den relevante voksen.

Alder-passende rec-reviewede informationsark og samtykkeformularer, der har fået en gunstig mening, der beskriver (i forenklede vilkår) detaljerne i undersøgelsesinterventionen, undersøgelsesprocedurer og risici vil være tilgængelige til brug. YP skal personligt skrive deres navn og dato på samtykkeformularen, som derefter underskrives af forælder/juridisk repræsentant og forskeren.

Unge mennesker, der var under 16 år gamle, da behandlingen oprindeligt startede og blev 16 år gammel, mens de er på undersøgelsen, vil blive omtalt ved hjælp af specifikke PI'er og samtykkeformularens samtykke (hardkopier) formularer vil blive uploadet til de elektroniske noter (EPIC) og papirkopier, der er gemt i diætetikkontoret i en låst uafgjort under undersøgelsen. Når undersøgelsen er lukket, overføres samtykkeformularer til F & U -opnår opbevaring af diætetisk forskning - £ 25 årligt gebyr dækket af diætetik.

Deltagere, der kan have vanskeligheder i en passende forståelse af engelsk, vil blive støttet af Gosh Trust Tolkningstjeneste. 'TheBigword' er trustens eneste leverandør af telefontolkning, en service, der giver dig mulighed for at hjælpe enhver klient, der kan have begrænsede engelsksprogede færdigheder. 0800 694 5093 Samtykke registreres i en patients elektroniske noter og i undersøgelsesregistret.

8 Etiske og lovgivningsmæssige overvejelser Denne protokol og relaterede dokumenter vil blive forelagt til etikanmeldelse til Integrated Research Application System (IRAS) og Health Research Authority (HRA).

Vurdering og styring af risiko

8.1 Research Ethics Committee (REC) og anden lovgivningsmæssig gennemgang og rapporter

• Før studiets start vil der blive søgt en gunstig udtalelse fra en REC
• Før undersøgelsen af ​​undersøgelsen vil godkendelse fra Health Research Authority (HRA) og Health and Care Research Wales (HCRW) til projektbaseret forskning, der finder sted i NHS i England og Wales, blive søgt.

For NHS REC gennemgik forskning

• Betydelige ændringer, der kræver gennemgang af NHS REC og HRA, vil først blive implementeret, før denne gennemgang er på plads, og andre mekanismer er på plads til at implementere på stedet.
• Al korrespondance med REC og HRA vil blive bevaret.
• Det er den vigtigste efterforskeres ansvar at fremstille årsrapporterne efter behov.
• Den største efterforsker vil underrette REC om slutningen af ​​undersøgelsen.
• En årlig statusrapport (APR) vil blive forelagt REC inden for 30 dage efter jubilæumsdatoen, hvor den gunstige udtalelse blev givet, og årligt, indtil undersøgelsen er erklæret.
• Hvis undersøgelsen afsluttes for tidligt, vil hovedundersøgeren underrette REC, inklusive årsagerne til den for tidlige afslutning.
• Inden for et år efter studiets afslutning vil Chief Investigator forelægge en slutrapport med resultaterne, herunder eventuelle publikationer/abstrakter, til REC.

Regulatory Review & Compliance

• Dette er en enkeltcentre-undersøgelse
• Inden et sted [er] kan tilmelde patienter i undersøgelsen, vil Chief Investigator/Principal Investigator eller udpegede sikre, at passende godkendelser fra deltagende organisationer er på plads.
• For enhver ændring af undersøgelsen vil den største efterforsker eller den udpegede i overensstemmelse med sponsoren indsende oplysninger til det relevante organ for at de kan udstede godkendelse til ændringsforslaget. Den vigtigste efterforsker eller den udpegede vil arbejde med websteder (F & U -afdelinger på NHS -websteder såvel som studieleveringsteamet), så de kan sætte de nødvendige arrangementer på plads for at gennemføre ændringen for at bekræfte deres støtte til undersøgelsen som ændret.