LDRT kombinert med Pucotenlimab og standardterapi for avansert pankreaskreft: En enarmsstudie

Pankreaskreft er en av de mest ondartede fordøyelseskanaltumorene, med en ekstremt dårlig prognose og en femårs overlevelsesrate på under 10 %. Behandlingsmulighetene er begrensede. For pasienter med uoperabel, avansert sykdom er systemisk kjemoterapi (som AG-regimet eller FOLFIRINOX-regimet) standardbehandlingen, men effekten forblir utilfredsstillende, med median total overlevelse som strever med å overstige ett år.

I de senere år har immunterapi representert ved PD-1/PD-L1-hemmere oppnådd revolusjonær suksess i ulike solide tumorer (som lungekreft, melanom), og har gitt håp om langtids overlevelse til pasienter med avansert kreft. Imidlertid har immunterapi som monoterapi gjentatte ganger møtt motgang innen pankreaskreft. Flere kliniske studier viser at immun-sjekkpunkt-hemmere har en svært lav responsrate (typisk <5 %) hos upåvirkede pasienter med avansert pankreaskreft, hvor de aller fleste ikke får nytte. Denne egenskapen som en immunologisk «kald» tumor tilskrives i stor grad den unike tumormikromiljøet (TME) til pankreaskreft: et høyt fibrotisk stroma, minimal infiltrasjon av cytotoksiske T-lymfocytter (CTL-er), og et overflod av immunsuppressive celler (som regulatoriske T-celler (Tregs), myeloid-derived suppressor cells (MDSC-er)). Disse faktorene skaper kollektivt en tilstand av immun-eksklusjon og immunsuppresjon, som hindrer immun-celler i å gjenkjenne og angripe tumorceller.

For å omdanne «kalde tumorer» til «varme tumorer», utforsker forskere aktivt ulike kombinasjonsstrategier. Blant disse viser kombinasjonen av stråleterapi (RT) og immunterapi stort potensial. Tradisjonelt ble stråleterapi betraktet som bare en lokal behandlingsmodalitet. Imidlertid har nylige studier funnet at den også har den abscopale effekten – hvor bestråling av en lesjon kan føre til krymping av ikke-bestrålte, fjerne lesjoner. Dette antyder at stråleterapi kan aktivere en systemisk anti-tumor immunrespons. Det er verdt å merke seg at lavdose stråleterapi (f.eks., 2Gy) spiller en unik rolle i denne prosessen. I motsetning til høy-dose stråleterapi, som primært forårsaker DNA-dobbeltstrengsbrudd i tumorceller, er lavdose stråleterapi mer i stand til å indusere immunogen celle-død (ICD), noe som får tumorceller til å frigjøre antigener og faresignalmolekyler, og dermed forbedre antigenpresentasjon av dendrittiske celler (DC-er) og initiere en T-celle immunrespons. Flere prekliniske studier har bekreftet at 2Gy stråleterapi effektivt kan fremme krysspresentasjon av tumorspesifikke antigener, redusere immunsuppresjon i mikromiljøet, og øke infiltrasjonen av lymfocytter til tumorsstedet, noe som skaper gunstige forhold for at immunterapi skal virke.

Basert på ovennevnte bevis, foreslår vi følgende vitenskapelige hypotese: For pasienter med avansert pankreaskreft som er ufølsomme for immunterapi som monoterapi, er preventiv intervensjon ved bruk av lavdose stråleterapi forventet å omdanne tumorimmun-mikromiljøet (TIME), og konvertere det fra «kaldt» til «varmt». Deretter kan den påfølgende kombinasjonen av en PD-1-hemmer (Pucotenlimab) og standard kjemoterapi ikke bare aktivere immunsystemet via stråleterapi, men også videre drepe tumorceller og eksponere flere tumorantigener gjennom kjemoterapi, potensielt undertrykke immunsuppressive celler. Den synergistiske effekten av disse tre modalitetene er forventet å oppnå et «1+1+1>3»-resultat, potensielt bryte gjennom den nåværende terapeutiske flaskehalsen for avansert pankreaskreft.