LDRT kombinálva Pucotenlimabbal és szabványos terápiával haladó hasnyálmirigyrák esetén: egykarú vizsgálat

A hasnyálmirigyrák az egyik legsúlyosabb emésztőrendszeri daganat, prognózisa rendkívül rossz, az ötéves túlélési arány kevesebb, mint 10%. A kezelési lehetőségei korlátozottak. A műtétileg nem eltávolítható, előrehaladott betegségben szenvedő pácienseknél a szisztémás kemoterápia (például az AG szakasz vagy a FOLFIRINOX szakasz) a szokásos kezelés, de a hatékonyság továbbra is elégtelen, a medián teljes túlélés alig haladja meg az egy évet.

Az elmúlt években a PD-1/PD-L1 gátlók által képviselt immunterápia forradalmi sikereket ért el különböző szilárd daganatokban (például tüdőrák, melanoma), hosszú távú túlélési reményt hozva az előrehaladott rákos betegeknek. A hasnyálmirigyrák területén azonban az immunterápia monoterápiája ismételten kudarcokba ütközött. Számos klinikai tanulmány azt mutatja, hogy az immunellenőrzőpont-gátlók válaszaránya rendkívül alacsony (általában <5%) szelektálatlan, előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegeknél, a túlnyomó többség nem nyer hasznot belőlük. Ennek az immunológiailag "hideg" daganatnak a jellegzetessége nagyrészt a hasnyálmirigyrák egyedi tumor mikrokörnyezetének (TME) tulajdonítható: erősen fibrózis stroma, minimális citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) infiltrációja, és bőséges immunszuppresszív sejtek (például szabályozó T-sejtek (Treg-ek), myeloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC-ek)). Ezek a tényezők együttesen immunkizáródás és immunszuppresszió állapotát hozzák létre, megakadályozva, hogy az immunsejtek felismerjék és megtámadják a tumorsejteket.

A "hideg daganatok" "forró daganatokká" alakításához a kutatók aktívan kutatnak különböző kombinációs stratégiákat. Ezek között a sugárkezelés (RT) és az immunterápia kombinációja nagy potenciált mutat. Hagyományosan a sugárkezelést csak helyi kezelési módnak tekintették. Azonban a legújabb tanulmányok azt találták, hogy az abszkopális hatással is rendelkezik - ahol egy laesió besugárzása nem besugárzott, távoli laesiók zsugorodásához vezethet. Ez azt sugallja, hogy a sugárkezelés szisztémás antinumor immunválaszt aktiválhat. Figyelemre méltó, hogy az alacsony dózisú sugárkezelés (pl. 2Gy) egyedi szerepet játszik ebben a folyamatban. A magas dózisú sugárkezeléstől eltérően, amely elsősorban DNS kettős szál töréseket okoz a tumorsejtekben, az alacsony dózisú sugárkezelés képes immunogén sejthalált (ICD) indukálni, arra késztetve a tumorsejteket, hogy antigéneket és veszélyjelző molekulákat szabadítsanak fel, ezáltal fokozva a dendritikus sejtek (DC-k) antigén prezentációját és elindítva egy T-sejt immunválaszt. Számos preklinikai tanulmány megerősítette, hogy a 2Gy sugárkezelés hatékonyan elősegítheti a tumorspecifikus antigének keresztprezentációját, csökkentheti a mikrokörnyezet immunszuppresszióját és növelheti a limfociták tumorhelyre való infiltrációját, kedvező feltételeket teremtve az immunterápia hatásosságához.

A fenti bizonyítékok alapján a következő tudományos hipotézist javasoljuk: Az immunterápia monoterápiájára érzéketlen, előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegeknél az alacsony dózisú sugárkezelés előzetes beavatkozása remélhetőleg átalakítja a tumor immun mikrokörnyezetet (TIME), "hidegről" "forróra" változtatva azt. Ezt követően a PD-1 gátló (Pucotenlimab) és a szokásos kemoterápia kombinációja nemcsak aktiválhatja az immunrendszert a sugárkezelés révén, hanem a kemoterápia révén további tumorsejteket is elpusztíthat és több tumorantigént tárhat fel, potenciálisan gátolva az immunszuppresszív sejteket. E három mód szinergikus hatása remélhetőleg "1+1+1>3" eredményt érhet el, potenciálisan áttörve az előrehaladott hasnyálmirigyrák jelenlegi terápiás szűk keresztmetszetét.