LDRT gecombineerd met Pucotenlimab en standaardtherapie voor gevorderde alvleesklierkanker: een eenarmige studie

Alvleesklierkanker is een van de meest kwaadaardige tumoren van het spijsverteringskanaal, met een extreem slechte prognose en een vijfjaarsoverleving van minder dan 10%. De behandelingsopties zijn beperkt. Voor patiënten met onoperabele, gevorderde ziekte is systemische chemotherapie (zoals het AG-regime of FOLFIRINOX-regime) de standaardbehandeling, maar de werkzaamheid blijft onbevredigend, waarbij de mediane totale overleving moeite heeft het jaar te overschrijden.

De afgelopen jaren heeft immunotherapie, vertegenwoordigd door PD-1/PD-L1-remmers, revolutionair succes geboekt bij verschillende solide tumoren (zoals longkanker, melanoom), wat hoop biedt op langdurige overleving voor patiënten met gevorderde kanker. In het gebied van alvleesklierkanker heeft immunotherapie als monotherapie echter herhaaldelijk tegenslagen gekend. Meerdere klinische studies tonen aan dat immuuncheckpointremmers een zeer lage responsgraad hebben (meestal <5%) bij niet-geselecteerde patiënten met gevorderde alvleesklierkanker, waarbij de overgrote meerderheid geen voordeel ondervindt. Dit kenmerk van een immunologisch "koude" tumor wordt grotendeels toegeschreven aan de unieke tumor-micro-omgeving (TME) van alvleesklierkanker: een sterk fibrotisch stroma, minimale infiltratie van cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) en een overvloed aan immunosuppressieve cellen (zoals regulatoire T-cellen (Tregs), myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's)). Deze factoren creëren gezamenlijk een toestand van immuunuitsluiting en immunosuppressie, waardoor immuuncellen worden verhinderd tumorcellen te herkennen en aan te vallen.

Om "koude tumoren" om te zetten in "hete tumoren", onderzoeken onderzoekers actief verschillende combinatiestrategieën. Onder hen toont de combinatie van radiotherapie (RT) en immunotherapie groot potentieel. Traditioneel werd radiotherapie beschouwd als slechts een lokale behandelingsmodaliteit. Recente studies hebben echter ontdekt dat het ook het abscopale effect heeft - waarbij bestraling van één laesie kan leiden tot krimp van niet-bestraalde, verre laesies. Dit suggereert dat radiotherapie een systemische antitumor-immuunrespons kan activeren. Het is opmerkelijk dat lage-dosis radiotherapie (bijv. 2Gy) een unieke rol speelt in dit proces. In tegenstelling tot hoge-dosis radiotherapie, die voornamelijk DNA-dubbelstrengsbreuken in tumorcellen veroorzaakt, is lage-dosis radiotherapie beter in staat immunogene celdood (ICD) te induceren, waardoor tumorcellen antigenen en gevaarsignaal-moleculen vrijgeven, waardoor de antigeenpresentatie door dendritische cellen (DC's) wordt versterkt en een T-cel-immuunrespons wordt geïnitieerd. Meerdere preklinische studies hebben bevestigd dat 2Gy-radiotherapie effectief de kruispresentatie van tumorspecifieke antigenen kan bevorderen, immunosuppressie in de micro-omgeving kan verminderen en de infiltratie van lymfocyten naar de tumorplaats kan verhogen, waardoor gunstige voorwaarden worden gecreëerd voor immunotherapie om effect te hebben.

Gebaseerd op het bovenstaande bewijs stellen we de volgende wetenschappelijke hypothese voor: Voor patiënten met gevorderde alvleesklierkanker die ongevoelig zijn voor immunotherapie als monotherapie, wordt verwacht dat preventieve interventie met lage-dosis radiotherapie de tumor-immuun-micro-omgeving (TIME) kan hermodelleren, deze van "koud" naar "heet" kan omzetten. Vervolgens zou de follow-up combinatie van een PD-1-remmer (Pucotenlimab) en standaard chemotherapie niet alleen het immuunsysteem kunnen activeren via radiotherapie, maar ook verder tumorcellen kunnen doden en meer tumorantigenen kunnen blootleggen via chemotherapie, mogelijk immunosuppressieve cellen onderdrukkend. Het synergetische effect van deze drie modaliteiten wordt verwacht een "1+1+1>3" resultaat te bereiken, mogelijk doorbrekend het huidige therapeutische knelpunt voor gevorderde alvleesklierkanker.