LDRT w połączeniu z pucotenlimabem i standardową terapią w zaawansowanym raku trzustki: badanie jednoramienne

Rak trzustki jest jednym z najbardziej złośliwych nowotworów przewodu pokarmowego, z niezwykle złym rokowaniem i pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 10%. Jego możliwości leczenia są ograniczone. Dla pacjentów z nieresekcyjną, zaawansowaną chorobą, systemowa chemioterapia (taka jak schemat AG lub schemat FOLFIRINOX) jest standardowym leczeniem, ale skuteczność pozostaje niezadowalająca, a mediana całkowitego przeżycia z trudem przekracza rok.

W ostatnich latach immunoterapia reprezentowana przez inhibitory PD-1/PD-L1 osiągnęła rewolucyjny sukces w różnych nowotworach litych (takich jak rak płuca, czerniak), przynosząc nadzieję na długotrwałe przeżycie pacjentom z zaawansowanym rakiem. Jednak w dziedzinie raka trzustki immunoterapia monoterapeutyczna wielokrotnie napotykała na niepowodzenia. Wiele badań klinicznych pokazuje, że inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych mają bardzo niski wskaźnik odpowiedzi (zwykle <5%) u nieselegowanych pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, przy czym zdecydowana większość nie odnosi korzyści. Ta cecha bycia immunologicznie "zimnym" guzem jest w dużej mierze przypisywana unikalnemu mikrośrodowisku guza (TME) raka trzustki: wysoce włókniste podścielisko, minimalna infiltracja cytotoksycznych limfocytów T (CTL) oraz obfitość komórek immunosupresyjnych (takich jak regulacyjne limfocyty T (Treg), komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC)). Te czynniki wspólnie tworzą stan wykluczenia immunologicznego i immunosupresji, uniemożliwiając komórkom odpornościowym rozpoznawanie i atakowanie komórek nowotworowych.

Aby przekształcić "zimne guzy" w "gorące guzy", badacze aktywnie eksplorują różne strategie kombinowane. Wśród nich kombinacja radioterapii (RT) i immunoterapii wykazuje duży potencjał. Tradycyjnie radioterapia była uważana jedynie za lokalną modalność leczenia. Jednak ostatnie badania wykazały, że ma ona również efekt abskopalny – gdzie napromieniowanie jednej zmiany może prowadzić do zmniejszenia nienapromieniowanych, odległych zmian. Sugeruje to, że radioterapia może aktywować systemową odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową. Warto zauważyć, że radioterapia niskodawkowa (np. 2Gy) odgrywa unikalną rolę w tym procesie. W przeciwieństwie do radioterapii wysokodawkowej, która głównie powoduje dwuniciowe pęknięcia DNA w komórkach nowotworowych, radioterapia niskodawkowa jest bardziej zdolna do indukowania immunogennej śmierci komórkowej (ICD), skłaniając komórki nowotworowe do uwalniania antygenów i sygnałów niebezpieczeństwa, tym samym wzmacniając prezentację antygenu przez komórki dendrytyczne (DC) i inicjując odpowiedź immunologiczną limfocytów T. Wiele badań przedklinicznych potwierdziło, że radioterapia 2Gy może skutecznie promować krzyżową prezentację specyficznych antygenów nowotworowych, zmniejszać immunosupresję w mikrośrodowisku i zwiększać infiltrację limfocytów w miejscu guza, tworząc korzystne warunki dla działania immunoterapii.

Na podstawie powyższych dowodów proponujemy następującą hipotezę naukową: Dla pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, którzy są niewrażliwi na immunoterapię monoterapeutyczną, interwencja z wyprzedzeniem z użyciem radioterapii niskodawkowej ma szansę przekształcić mikrośrodowisko immunologiczne guza (TIME), przekształcając je z "zimnego" w "gorące". Następnie, dalsza kombinacja inhibitora PD-1 (Pucotenlimab) i standardowej chemioterapii mogłaby nie tylko aktywować układ odpornościowy poprzez radioterapię, ale także dalej zabijać komórki nowotworowe i eksponować więcej antygenów nowotworowych poprzez chemioterapię, potencjalnie tłumiąc komórki immunosupresyjne. Efekt synergiczny tych trzech modalności ma szansę osiągnąć wynik "1+1+1>3", potencjalnie przełamując obecne wąskie gardło terapeutyczne dla zaawansowanego raka trzustki.