LDRT Combinado Com Pucotenlimab e Terapia Padrão para Cancro Pancreático Avançado: Um Estudo de Braço Único

O cancro do pâncreas é um dos tumores do trato digestivo mais malignos, com um prognóstico extremamente mau e uma taxa de sobrevivência a cinco anos inferior a 10%. As suas opções de tratamento são limitadas. Para doentes com doença avançada irressecável, a quimioterapia sistémica (como o regime AG ou o regime FOLFIRINOX) é o tratamento padrão, mas a eficácia permanece insatisfatória, com a sobrevivência global mediana a lutar por ultrapassar um ano.

Nos últimos anos, a imunoterapia representada pelos inibidores de PD-1/PD-L1 alcançou um sucesso revolucionário em vários tumores sólidos (como cancro do pulmão, melanoma), trazendo esperança de sobrevivência a longo prazo para doentes com cancro avançado. No entanto, no campo do cancro do pâncreas, a imunoterapia em monoterapia tem enfrentado repetidos contratempos. Múltiplos estudos clínicos mostram que os inibidores de pontos de verificação imunitários têm uma taxa de resposta muito baixa (tipicamente <5%) em doentes não selecionados com cancro do pâncreas avançado, com a vasta maioria a não beneficiar. Esta característica de ser um tumor imunologicamente "frio" é em grande parte atribuída ao microambiente tumoral (TME) único do cancro do pâncreas: um estroma altamente fibrótico, infiltração mínima de linfócitos T citotóxicos (CTLs), e uma abundância de células imunossupressoras (como células T reguladoras (Tregs), células supressoras derivadas da medula óssea (MDSCs)). Estes fatores criam coletivamente um estado de exclusão imunitária e imunossupressão, impedindo as células imunitárias de reconhecer e atacar as células tumorais.

Para converter "tumores frios" em "tumores quentes", os investigadores estão a explorar ativamente várias estratégias de combinação. Entre elas, a combinação de radioterapia (RT) e imunoterapia mostra grande potencial. Tradicionalmente, a radioterapia era considerada meramente uma modalidade de tratamento local. No entanto, estudos recentes descobriram que também tem o efeito abscopal - onde a irradiação de uma lesão pode levar à redução de lesões distantes não irradiadas. Isto sugere que a radioterapia pode ativar uma resposta imunitária anti-tumoral sistémica. É de notar que a radioterapia de baixa dose (por exemplo, 2Gy) desempenha um papel único neste processo. Ao contrário da radioterapia de alta dose, que causa principalmente quebras de dupla cadeia de ADN nas células tumorais, a radioterapia de baixa dose é mais capaz de induzir morte celular imunogénica (ICD), levando as células tumorais a libertar antigénios e moléculas de sinal de perigo, aumentando assim a apresentação de antigénios pelas células dendríticas (DCs) e iniciando uma resposta imunitária de células T. Múltiplos estudos pré-clínicos confirmaram que a radioterapia de 2Gy pode efetivamente promover a apresentação cruzada de antigénios tumorais específicos, reduzir a imunossupressão no microambiente, e aumentar a infiltração de linfócitos no local do tumor, criando condições favoráveis para a imunoterapia ter efeito.

Com base nas evidências acima, propomos a seguinte hipótese científica: Para doentes com cancro do pâncreas avançado que são insensíveis à imunoterapia em monoterapia, a intervenção preventiva utilizando radioterapia de baixa dose é esperada remodelar o microambiente imunitário tumoral (TIME), convertendo-o de "frio" para "quente". Posteriormente, a combinação subsequente de um inibidor de PD-1 (Pucotenlimab) e quimioterapia padrão poderia não só ativar o sistema imunitário via radioterapia, mas também matar mais células tumorais e expor mais antigénios tumorais através da quimioterapia, possivelmente suprimindo células imunossupressoras. O efeito sinérgico destas três modalidades é esperado alcançar um resultado "1+1+1>3", potencialmente rompendo o atual gargalo terapêutico para o cancro do pâncreas avançado.