LDRT kombinerat med Pucotenlimab och standardbehandling för avancerad bukspottkörtelcancer: En enarmsstudie

Pankreascancer är en av de mest maligna tumörerna i matsmältningskanalen, med en extremt dålig prognos och en femårsöverlevnad på mindre än 10%. Dess behandlingsalternativ är begränsade. För patienter med icke-resekterbar, avancerad sjukdom är systemisk kemoterapi (som AG-regimen eller FOLFIRINOX-regimen) standardbehandlingen, men effekten förblir otillfredsställande, med en medianöverlevnad som knappt överstiger ett år.

Under de senaste åren har immunterapi representerad av PD-1/PD-L1-hämmare uppnått revolutionerande framgångar i olika solida tumörer (som lungcancer, melanom), vilket har gett hopp om långsiktig överlevnad för patienter med avancerad cancer. Men inom pankreascancerområdet har immunterapi som monoterapi upprepade gånger mött motgångar. Flera kliniska studier visar att immuncheckpointhämmare har en mycket låg responsfrekvens (vanligtvis <5%) hos oselekterade patienter med avancerad pankreascancer, där den stora majoriteten inte får någon nytta. Denna egenskap av att vara en immunologiskt "kall" tumör tillskrivs till stor del pankreascancerens unika tumörmikromiljö (TME): en starkt fibrotisk stroma, minimal infiltration av cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) och ett överflöd av immunosuppressiva celler (som regulatoriska T-celler (Treg), myeloid-derived suppressor cells (MDSC)). Dessa faktorer skapar tillsammans ett tillstånd av immunuteslutning och immunosuppression, vilket förhindrar immunceller från att känna igen och attackera tumörceller.

För att omvandla "kalla tumörer" till "heta tumörer" utforskar forskare aktivt olika kombinationsstrategier. Bland dessa visar kombinationen av strålbehandling (RT) och immunterapi stor potential. Traditionellt ansågs strålbehandling endast vara en lokal behandlingsmetod. Men senare studier har visat att den också har den så kallade abscopala effekten – där bestrålning av en lesion kan leda till krympning av icke-bestrålade, avlägsna lesioner. Detta tyder på att strålbehandling kan aktivera ett systemiskt antitumörimmunsvar. Det är värt att notera att lågdosstrålbehandling (t.ex. 2Gy) spelar en unik roll i denna process. Till skillnad från högdosstrålbehandling, som främst orsakar DNA-dubbelsträngsbrott i tumörceller, är lågdosstrålbehandling mer kapabel att inducera immunogen celldöd (ICD), vilket får tumörceller att frisätta antigener och farliga signalmolekyler, och därigenom förbättra antigenpresentation av dendritiska celler (DC) och initiera ett T-cellsimmunsvar. Flera prekliniska studier har bekräftat att 2Gy-strålbehandling effektivt kan främja tvärpresentation av tumorspecifika antigener, minska immunosuppression i mikromiljön och öka infiltrationen av lymfocyter till tumörplatsen, vilket skapar gynnsamma förutsättningar för att immunterapi ska verka.

Baserat på ovanstående bevis föreslår vi följande vetenskapliga hypotes: För patienter med avancerad pankreascancer som är okänsliga för immunterapi som monoterapi, förväntas förebyggande intervention med lågdosstrålbehandling omforma tumörens immunmikromiljö (TIME), och omvandla den från "kall" till "het". Därefter skulle den efterföljande kombinationen av en PD-1-hämmare (Pucotenlimab) och standardkemoterapi inte bara kunna aktivera immunsystemet via strålbehandling utan också ytterligare döda tumörceller och exponera fler tumörantigener genom kemoterapi, vilket potentiellt kan undertrycka immunosuppressiva celler. Den synergistiska effekten av dessa tre modaliteter förväntas uppnå ett "1+1+1>3"-resultat, vilket potentiellt kan bryta igenom den nuvarande terapeutiska flaskhalsen för avancerad pankreascancer.