LDRT kombineret med Pucotenlimab og standardbehandling for fremskreden bugspytkirtelkræft: En enarmsundersøgelse

Bugspytkirtelkræft er en af de mest ondartede fordøjelseskanalstumorer med en ekstremt dårlig prognose og en femårs overlevelsesrate på under 10%. Behandlingsmulighederne er begrænsede. For patienter med uoperabel, fremskreden sygdom er systemisk kemoterapi (såsom AG-regimet eller FOLFIRINOX-regimet) standardbehandlingen, men effekten forbliver utilfredsstillende, hvor medianoverlevelsen kæmper for at overstige et år.

I de senere år har immunterapi repræsenteret af PD-1/PD-L1-hæmmere opnået revolutionær succes i forskellige solide tumorer (såsom lungekræft, melanom), hvilket har bragt håb om langtids overlevelse til patienter med fremskreden kræft. Dog har immunterapi som monoterapi gentagne gange mødt tilbageslag inden for bugspytkirtelkræft. Flere kliniske undersøgelser viser, at immuncheckpoint-hæmmere har en meget lav responsrate (typisk <5%) hos ikke-udvalgte patienter med fremskreden bugspytkirtelkræft, hvor langt de fleste ikke får gavn. Denne karakteristik af at være en immunologisk "kold" tumor tilskrives i høj grad bugspytkirtelkræftens unikke tumormikromiljø (TME): et højt fibrotisk stroma, minimal infiltation af cytotoksiske T-lymfocytter (CTLs) og en overflod af immundæmpende celler (såsom regulatoriske T-celler (Tregs), myeloid-afledte suppressor-celler (MDSCs)). Disse faktorer skaber kollektivt en tilstand af immunudelukkelse og immundæmpning, der forhindrer immun-celler i at genkende og angribe tumor-celler.

For at omdanne "kolde tumorer" til "varme tumorer" udforsker forskere aktivt forskellige kombinationsstrategier. Blandt disse viser kombinationen af stråleterapi (RT) og immunterapi stort potentiale. Traditionelt blev stråleterapi betragtet som blot en lokal behandlingsmetode. Imidlertid har nylige undersøgelser fundet, at den også har den abscopale effekt – hvor bestråling af en læsion kan føre til formindskelse af ikke-bestrålede, fjerne læsioner. Dette antyder, at stråleterapi kan aktivere en systemisk anti-tumor immunrespons. Det er bemærkelsesværdigt, at lavdosis stråleterapi (f.eks. 2Gy) spiller en unik rolle i denne proces. I modsætning til højdosis stråleterapi, der primært forårsager DNA-dobbeltstrengsbrud i tumor-celler, er lavdosis stråleterapi mere i stand til at inducerer immunogen celle-død (ICD), hvilket får tumor-celler til at frigive antigener og faresignal-molekyler, og derved forbedre antigen-præsentation af dendritiske celler (DCs) og initiere en T-celle immunrespons. Flere prækliniske undersøgelser har bekræftet, at 2Gy stråleterapi effektivt kan fremme kryds-præsentation af tumorspecifikke antigener, reducere immundæmpning i mikromiljøet og øge infiltrationen af lymfocytter til tumorstedet, hvilket skaber favorable betingelser for immunterapi til at virke.

Baseret på ovenstående evidens foreslår vi følgende videnskabelige hypotese: For patienter med fremskreden bugspytkirtelkræft, der er ufølsomme overfor immunterapi som monoterapi, forventes præemptiv intervention ved hjælp af lavdosis stråleterapi at omforme tumor immun mikromiljøet (TIME), omdanne det fra "koldt" til "varmt". Derefter kunne den efterfølgende kombination af en PD-1-hæmmer (Pucotenlimab) og standard kemoterapi ikke kun aktivere immunsystemet via stråleterapi, men også yderligere dræbe tumor-celler og eksponere flere tumor-antigener gennem kemoterapi, potentielt undertrykkende immundæmpende celler. Den synergistiske effekt af disse tre modaliteter forventes at opnå et "1+1+1>3" resultat, potentielt gennembryde den nuværende terapeutiske flaskehals for fremskreden bugspytkirtelkræft.