LDRT в комбинации с пукотенлимабом и стандартной терапией при распространенном раке поджелудочной железы: однорукое исследование

Рак поджелудочной железы является одним из наиболее злокачественных опухолей пищеварительного тракта с крайне неблагоприятным прогнозом и пятилетней выживаемостью менее 10%. Варианты его лечения ограничены. Для пациентов с нерезектабельным, распространенным заболеванием системная химиотерапия (такая как схема AG или схема FOLFIRINOX) является стандартным лечением, но эффективность остается неудовлетворительной, медиана общей выживаемости с трудом превышает один год.

В последние годы иммунотерапия, представленная ингибиторами PD-1/PD-L1, достигла революционного успеха при различных солидных опухолях (таких как рак легкого, меланома), принеся надежду на долгосрочную выживаемость пациентам с распространенным раком. Однако в области рака поджелудочной железы монотерапия иммунотерапией неоднократно сталкивалась с неудачами. Множественные клинические исследования показывают, что ингибиторы иммунных контрольных точек имеют очень низкий уровень ответа (обычно <5%) у неселектированных пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, при этом подавляющее большинство не получает пользы. Эта характеристика иммунологически «холодной» опухоли во многом объясняется уникальной опухолевой микроокружением (TME) рака поджелудочной железы: высокофиброзная строма, минимальная инфильтрация цитотоксических T-лимфоцитов (CTLs) и обилие иммуносупрессивных клеток (таких как регуляторные T-клетки (Tregs), миелоидные супрессорные клетки (MDSCs)). Эти факторы в совокупности создают состояние иммунного исключения и иммуносупрессии, препятствуя распознаванию и атаке опухолевых клеток иммунными клетками.

Чтобы преобразовать «холодные опухоли» в «горячие опухоли», исследователи активно изучают различные комбинированные стратегии. Среди них комбинация лучевой терапии (RT) и иммунотерапии демонстрирует большой потенциал. Традиционно лучевая терапия считалась лишь локальным методом лечения. Однако недавние исследования обнаружили, что она также обладает абскопальным эффектом — когда облучение одного очага может привести к уменьшению необлученных, отдаленных очагов. Это говорит о том, что лучевая терапия может активировать системный противоопухолевый иммунный ответ. Примечательно, что низкодозовая лучевая терапия (например, 2 Гр) играет уникальную роль в этом процессе. В отличие от высокодозовой лучевой терапии, которая в основном вызывает двунитевые разрывы ДНК в опухолевых клетках, низкодозовая лучевая терапия более способна индуцировать иммуногенную клеточную смерть (ICD), побуждая опухолевые клетки высвобождать антигены и молекулы сигналов опасности, тем самым усиливая презентацию антигенов дендритными клетками (DCs) и инициируя T-клеточный иммунный ответ. Множественные доклинические исследования подтвердили, что лучевая терапия дозой 2 Гр может эффективно способствовать кросс-презентации опухолеспецифических антигенов, уменьшать иммуносупрессию в микроокружении и увеличивать инфильтрацию лимфоцитов в область опухоли, создавая благоприятные условия для эффективности иммунотерапии.

На основе приведенных выше доказательств мы предлагаем следующую научную гипотезу: для пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, нечувствительных к монотерапии иммунотерапией, превентивное вмешательство с использованием низкодозовой лучевой терапии, как ожидается, ремоделирует опухолевое иммунное микроокружение (TIME), преобразуя его из «холодного» в «горячее». Впоследствии последующая комбинация ингибитора PD-1 (Пукотенлимаб) и стандартной химиотерапии может не только активировать иммунную систему с помощью лучевой терапии, но и дополнительно уничтожать опухолевые клетки и экспонировать больше опухолевых антигенов посредством химиотерапии, потенциально подавляя иммуносупрессивные клетки. Синергетический эффект этих трех модальностей, как ожидается, достигнет результата «1+1+1>3», потенциально прорывая текущий терапевтический тупик для распространенного рака поджелудочной железы.