LDRT v kombinaci s pucotenlimabem a standardní terapií u pokročilého karcinomu pankreatu: Jednoramenná studie

Rakovina slinivky břišní patří mezi nejzhoubnější nádory trávicího traktu s extrémně špatnou prognózou a pětiletým přežitím nižším než 10 %. Možnosti její léčby jsou omezené. U pacientů s neoperovatelným pokročilým onemocněním je systémová chemoterapie (například režim AG nebo režim FOLFIRINOX) standardní léčbou, ale její účinnost zůstává neuspokojivá, přičemž medián celkového přežití se jen stěží překračuje jeden rok.

V posledních letech imunoterapie zastoupená inhibitory PD-1/PD-L1 dosáhla revolučního úspěchu u různých solidních nádorů (jako je rakovina plic, melanom), což přineslo naději na dlouhodobé přežití pacientům s pokročilou rakovinou. V oblasti rakoviny slinivky břišní však monoterapie imunoterapií opakovaně naráží na neúspěchy. Četné klinické studie ukazují, že inhibitory imunitních kontrolních bodů mají u nevybraných pacientů s pokročilou rakovinou slinivky velmi nízkou míru odpovědi (typicky <5 %), přičemž naprostá většina pacientů z nich neprofituje. Tato charakteristika imunologicky „studeného“ nádoru je z velké části připisována jedinečnému mikroprostředí nádoru (TME) rakoviny slinivky: vysoce fibrózní stroma, minimální infiltrace cytotoxických T lymfocytů (CTLs) a hojnost imunosupresivních buněk (jako jsou regulační T buňky (Tregs), myeloidní supresorové buňky (MDSCs)). Tyto faktory společně vytvářejí stav imunitního vyloučení a imunosuprese, který brání imunitním buňkám v rozpoznávání a útoku na nádorové buňky.

Aby se „studené nádory“ přeměnily na „horké nádory“, vědci aktivně zkoumají různé kombinační strategie. Mezi nimi vykazuje velký potenciál kombinace radioterapie (RT) a imunoterapie. Tradičně byla radioterapie považována pouze za lokální léčebnou modalitu. Nedávné studie však zjistily, že má také abscopální efekt – kdy ozařování jedné léze může vést ke zmenšení neozařovaných vzdálených lézí. To naznačuje, že radioterapie může aktivovat systémovou protinádorovou imunitní odpověď. Je pozoruhodné, že v tomto procesu hraje jedinečnou roli radioterapie s nízkou dávkou (např. 2Gy). Na rozdíl od radioterapie s vysokou dávkou, která primárně způsobuje dvojřetězcové zlomy DNA v nádorových buňkách, je radioterapie s nízkou dávkou schopnější vyvolat imunogenní buněčnou smrt (ICD), což vede k uvolnění antigenů a molekul nebezpečných signálů z nádorových buněk, a tím zlepšuje prezentaci antigenů dendritickými buňkami (DCs) a spouští T-buněčnou imunitní odpověď. Četné preklinické studie potvrdily, že radioterapie 2Gy může účinně podporovat křížovou prezentaci nádorově specifických antigenů, snížit imunosupresi v mikroprostředí a zvýšit infiltraci lymfocytů do místa nádoru, čímž vytváří příznivé podmínky pro účinnost imunoterapie.

Na základě výše uvedených důkazů předkládáme následující vědeckou hypotézu: U pacientů s pokročilou rakovinou slinivky břišní, kteří jsou necitliví na monoterapii imunoterapií, lze očekávat, že preventivní intervence pomocí radioterapie s nízkou dávkou přetvoří nádorové imunitní mikroprostředí (TIME) a přemění jej ze „studeného“ na „horké“. Následná kombinace inhibitoru PD-1 (Pucotenlimab) a standardní chemoterapie by pak mohla nejen aktivovat imunitní systém prostřednictvím radioterapie, ale také dále zabíjet nádorové buňky a vystavovat více nádorových antigenů prostřednictvím chemoterapie, což by mohlo potlačit imunosupresivní buňky. Synergický účinek těchto tří modalit by mohl dosáhnout výsledku „1+1+1>3“ a potenciálně prolomit současný terapeutický úzký profil u pokročilé rakoviny slinivky břišní.