Mikrobiologiske og kliniske effekter av pre- og probiotika i ikke-kirurgisk parodontal behandling (PROPARO)

Bakgrunn og rasjonalitet:

Periodontitt er en kronisk inflammatorisk sykdom kjennetegnet ved lommedannelse i tannkjøttet, blødning ved sondering, og progressiv tap av støttevev i periodontiet, som potensielt kan føre til tanntap og redusert munnfunksjon. Sykdommen initieres og opprettholdes av en dysbiotisk biofilm i kombinasjon med en overdreven eller dysregulert vertsrespons. Gjeldende retningslinjebasert ikke-kirurgisk periodontal behandling (NSPT) retter seg mot biofilmborttagelse gjennom mekanisk debridement og risikofaktorkontroll. Selv om antiseptika eller systemiske antibiotika kan brukes i utvalgte indikasjoner, er rutinemessig, målrettet manipulasjon av den orale mikrobioten ikke etablert fordi tilgjengelig dokumentasjon er heterogen og mekanistiske data om hele-samfunnsendringer fortsatt er begrenset.

Probiotika er levende mikroorganismer som kan gi helsemessige fordeler når de administreres i tilstrekkelige mengder. Ved periodontitt har supplementerende probiotiske tilnærminger – spesielt med Limosilactobacillus reuteri – i noen studier vært assosiert med forbedrede kliniske utfall og/eller reduksjoner i utvalgte periodontale patogener. Prebiotika er substrater selektivt utnyttet av mikroorganismer som kan gi en vekst- eller funksjonsfordel. Vitamin B12 har blitt diskutert som en potensielt støttefaktor for spesifikke bakterielle metabolske funksjoner. Imidlertid har den kombinert supplementerende bruken av et probiotikum og et prebiotisk-virkende tilskudd innenfor NSPT ikke blitt omfattende evaluert ved bruk av samfunnsnivå-orale mikrobiotiske endepunkter (supragingival og subgingival) i en kontrollert klinisk setting.

Studiens mål:

Hovedmålet med PROPARO er å vurdere om supplementerende oralt tilskudd med et probiotikum som inneholder L. reuteri – alene eller kombinert med vitamin B12 – endrer sammensetningen og strukturen til den orale mikrobioten (supragingival og subgingival) under NSPT og oppfølgende støttende periodontal behandling (SPT), sammenlignet med kun NSPT/SPT.

Studiedesign:

PROPARO er en enkelt-senter, randomisert, kontrollert pilotstudie med tre parallelle armer (allokering 1:1:1). Forsøket er designet som en gjennomførbarhets- og hypotesegenererende studie. Klinisk resultatvurdering er ment å være enkeltblindet (resultatvurderer) der operasjonelt gjennomførbart; deltakerblindering er ikke mulig på grunn av forskjellige doseringsformer og fravær av placebo.

Setting:

Rekruttering og studiefremgangsmåter utføres ved Heidelberg University Hospital, Avdeling for konserverende tannpleie (Poliklinik für Zahnerhaltungskunde), innenfor rutinemessige periodontalbehandlingsarbeidsflyter.

Deltakere:

Voksne (≥18 år) med diagnostisert lokal eller generalisert periodontitt, Stadium III eller IV, planlagt for NSPT er kvalifisert. Viktige eksklusjoner inkluderer graviditet eller amming; nylig antibiotikabruk; nylig bruk av pre-/probiotiske tilskudd; nylig subgingival instrumentering; tilstander eller medikamenter som forventes å forstyrre den orale mikrobiotens sammensetning eller periodontal helbredelse betydelig (f.eks., relevant systemisk immunsuppresjon); og andre protokoll-definerte faktorer som kan svekke sikkerhet, samtykkevaliditet eller tolkbarhet av mikrobiotiske resultater.

Intervensjoner:

Alle deltakere mottar retningslinjebasert NSPT og oppfølgende støttende periodontal behandling (SPT/UPT), inkludert munnhygieneinstruksjon og profesjonell pleie i henhold til standardpraksis.

Arm 1 (Kontroll): NSPT/SPT uten tilskudd. Arm 2 (Test A - Probiotikum): NSPT/SPT pluss et kommersielt tilgjengelig probiotisk pastill som inneholder L. reuteri (kosttilskudd; GUM® PerioBalance®, Sunstar Deutschland GmbH, Schönau, Tyskland), tatt i henhold til produsentens instruksjoner i 3 måneder startende med NSPT. Arm 3 (Test B - Probiotikum + Vitamin B12): NSPT/SPT pluss det samme probiotiske regimet og kommersielt tilgjengelige vitamin B12-dråper (kosttilskudd; natural elements GmbH, Düsseldorf, Tyskland), administrert i henhold til produsentens instruksjoner i 3 måneder.

Samtidig pleie standardiseres så langt som mulig innenfor rutinepraksis (f.eks., standardisert tannkrem gitt for hjemmebruk). Deltakere blir bedt om å unngå ytterligere antimikrobielle supplementer (f.eks., antiseptiske munnskyll) med mindre klinisk nødvendig; enhver slik bruk dokumenteres.

Resultatmål:

Primært resultat: Oral mikrobiotisk sammensetning og struktur (supragingival og subgingival), inkludert samfunnsnivåmål (f.eks., diversitetsmål og samfunnsulikhet) og relative overflodprofiler av mikrobielle taxa/funksjoner. Mikrobiotisk profilering vil bli utført ved bruk av 16S rDNA-baserte metoder, med metagenomiske sekvenseringstilnærminger brukt for å gi høyere-oppløselig taksonomisk og funksjonell informasjon der aktuelt.

Sekundære resultater: Periodontale kliniske parametere (f.eks., sonderingdybde, klinisk festenivå, blødning ved sondering), ytterligere orale indekser (f.eks., plakkontroll- og gingival blødningsindekser), dental status (DMFT), og deltaker-nivå økologiske kovariater som kan påvirke mikrobiotisk sammensetning (kostholdskvalitet, opplevd stress, fysisk aktivitet). Demografisk og sosioøkonomisk informasjon samles inn for å kontekstualisere analyser og gjennomførbarhet.

Tidspunkt for vurderinger og prøvetaking:

Kliniske vurderinger, spørreskjemaer og biospekimeninnsamling (supragingival plakk, subgingival plakk, og ustimulert spytt) innhentes på standardiserte tidspunkter i tråd med rutinepleie: baseline og NSPT-relaterte besøk, revurdering/første SPT-besøk (~3 måneder), og påfølgende SPT oppfølgingsbesøk (opptil ~12 måneder). Studien er designet for å minimere belastning og unngå prosedyrer utover standard klinisk praksis, med fokus på dokumentasjon og analyse av mikrobiologiske og kliniske parametere under standardbehandling.

Utvalgsstørrelse:

Dette er en pilotstudie; robuste effektstørrelsesestimater for de primære mikrobiotiske endepunktene under den spesifikke kombinerte tilskuddsstrategien er ikke tilgjengelig. Derfor er formell styrkekalkulasjon ikke gjennomførbart. Totalt 60 deltakere (20 per arm) er planlagt for å vurdere gjennomførbarhet (rekruttering, overholdelse, fullstendighet av prøvetaking) og for å generere foreløpige effektstørrelsesestimater for å informere et fremtidig bekreftende forsøk.

Randomisering og allokeringsskjuling:

Deltakere randomiseres ved bruk av stratifisert blokkrandomisering for å støtte balansert gruppeallokering (f.eks., etter kjønn, alderskategori, og periodontittdiagnosekategori). Allokeringsprosedyrer implementeres for å opprettholde skjuling fra resultatvurderere der mulig.

Statistiske betraktninger (høyt nivå):

Primæranalyser vil sammenligne mikrobiotiske endringer over tid mellom studiarmer ved bruk av samfunnsnivåmål (alfa-diversitet, beta-diversitet) og passende multivariable modeller for å estimere gruppe- og tidsvirkninger mens man tar hensyn til relevante kovariater (f.eks., røykevaner, kostholdskvalitet, opplevd stress, fysisk aktivitet). Differensiell overflodstilnærminger kan brukes for å identifisere taxa/funksjoner assosiert med intervensjonsarmer, med oppmerksomhet på flertesting kontroll der passende. Sekundære resultater vil bli oppsummert deskriptivt og utforsket longitudinelt ved bruk av passende modeller for gjentatte målinger. Som en pilotstudie er analyser ment å være utforskende og for å informere fremtidig hypotesetesting.

Sikkerhetsovervåking:

Tilskuddene som brukes markedsføres som kosttilskudd i Tyskland. Deltakere overvåkes for bivirkninger og alvorlige bivirkninger gjennom hele deltakelsen. Enhver mistenkt tilskuddsrelatert intoleranse eller klinisk relevante hendelser dokumenteres og håndteres i henhold til klinisk skjønn og institusjonelle prosedyrer.

Etikk og spredning:

Studien utføres i samsvar med Helsinkideklarasjonen og gjeldende databeskyttelseskrav. Etisk godkjenning er innhentet fra etisk komité ved Heidelberg Medical Faculty før rekruttering. Alle deltakere gir skriftlig informert samtykke. Data pseudonymiseres og lagres sikkert i henhold til institusjonell policy. Resultater vil bli spredt gjennom fagfellevurdert publisering og vitenskapelige presentasjoner, med prospektiv forsøksregistrering og forhåndsspesifiserte primære resultater for å støtte åpenhet.