Mikrobiologiska och kliniska effekter av pre- och probiotika vid icke-kirurgisk parodontal terapi (PROPARO)

Bakgrund och motivering:

Parodontit är en kronisk inflammatorisk sjukdom som kännetecknas av parodontala fickor, blödning vid sondering och progressiv förlust av parodontala stödvävnader, vilket potentiellt kan resultera i tandförlust och nedsatt munfunktion. Sjukdomen initieras och upprätthålls av en dysbiotisk biofilm i kombination med en överdriven eller dysreglerad värdrespons. Nuvarande riktlinjekongruent icke-kirurgisk parodontal terapi (NSPT) riktar sig till biofilmborttagning genom mekanisk debridement och riskfaktorkontroll. Även om antiseptika eller systemiska antibiotika kan användas vid utvalda indikationer, är rutinmässig, målstyrd manipulation av den orala mikrobioten inte etablerad eftersom tillgängliga bevis är heterogena och mekanistiska data om hela samhällsförändringar förblir begränsade.

Probiotika är levande mikroorganismer som kan ge hälsofördelar när de administreras i tillräckliga mängder. Vid parodontit har kompletterande probiotiska tillvägagångssätt – särskilt involverande Limosilactobacillus reuteri – i vissa studier associerats med förbättrade kliniska utfall och/eller minskningar av utvalda parodontala patogener. Prebiotika är substrat som selektivt utnyttjas av mikroorganismer som kan ge en tillväxt- eller funktionell fördel. Vitamin B12 har diskuterats som en potentiellt stödjande faktor för specifika bakteriella metaboliska funktioner. Dock har den kombinerade kompletterande användningen av ett probiotikum och ett prebiotiskt verksamt kosttillskott inom NSPT inte utvärderats omfattande med samhällsnivå-orala mikrobiotendpunkter (supragingival och subgingival) i en kontrollerad klinisk miljö.

Studieobjektiv:

Huvudsyftet med PROPARO är att bedöma om kompletterande oralt tillskott med ett probiotikum innehållande L. reuteri – ensamt eller kombinerat med vitamin B12 – modifierar sammansättningen och strukturen av den orala mikrobioten (supragingival och subgingival) under NSPT och uppföljande stödjande parodontal terapi (SPT), jämfört med enbart NSPT/SPT.

Studiedesign:

PROPARO är en en-centrum, randomiserad, kontrollerad pilotstudie med tre parallella armar (allokering 1:1:1). Försöket är designat som en genomförbarhets- och hypotesgenererande studie. Klinisk utfallsvärdering är avsedd att vara enkelblindad (utfallsvärderare) där operativt genomförbart; deltagarblindning är inte möjlig på grund av urskiljbara doseringsformer och frånvaro av placebo.

Miljö:

Rekrytering och studieprocedurer genomförs vid Heidelbergs universitetsjukhus, Avdelningen för konserverande tandvård (Poliklinik für Zahnerhaltungskunde), inom rutinmässiga parodontalvårdsarbetsflöden.

Deltagare:

Vuxna (≥18 år) med diagnosticerad lokaliserad eller generaliserad parodontit, Stadium III eller IV, planerade för NSPT är berättigade. Viktiga uteslutningar inkluderar graviditet eller amning; nyligen antibiotikaanvändning; nyligen användning av pre-/probiotiska tillskott; nyligen subgingival instrumentering; tillstånd eller läkemedel som förväntas väsentligt förvirra oral mikrobiotens sammansättning eller parodontal läkning (t.ex., relevant systemisk immunosuppression); och andra protokoll-definierade faktorer som kan försämra säkerhet, samtyckesgiltighet eller tolkbarhet av mikrobiotutfall.

Interventioner:

Alla deltagare får riktlinjekongruent NSPT och uppföljande stödjande parodontal terapi (SPT/UPT), inklusive oral hygieninstruktion och professionell vård enligt standardpraxis.

Arm 1 (Kontroll): NSPT/SPT utan tillskott. Arm 2 (Test A – Probiotikum): NSPT/SPT plus ett kommersiellt tillgängligt probiotiskt pastill innehållande L. reuteri (kosttillskott; GUM® PerioBalance®, Sunstar Deutschland GmbH, Schönau, Tyskland), intaget enligt tillverkarens instruktioner i 3 månader med start vid NSPT.

Arm 3 (Test B – Probiotikum + Vitamin B12): NSPT/SPT plus samma probiotiska regimen och kommersiellt tillgängliga vitamin B12-droppar (kosttillskott; natural elements GmbH, Düsseldorf, Tyskland), administrerade enligt tillverkarens instruktioner i 3 månader.

Samtidig vård är standardiserad så långt som möjligt inom rutinpraxis (t.ex., standardiserad tandkräm tillhandahållen för hemanvändning). Deltagare ombeds undvika ytterligare antimikrobiella kompletteringar (t.ex., antiseptiska munsköljningar) om inte kliniskt nödvändigt; all sådan användning dokumenteras.

Utfallsmått:

Primärt utfall: Oral mikrobiotens sammansättning och struktur (supragingival och subgingival), inklusive samhällsnivåmått (t.ex., diversitetsmått och samhällsavvikelse) och relativa överflödesprofiler av mikrobiella taxa/egenskaper. Mikrobiotprofilering kommer att utföras med 16S rDNA-baserade metoder, med metagenomiska sekvenseringsmetoder använda för att tillhandahålla högre upplösning taxonomisk och funktionell information där tillämpligt.

Sekundära utfall: Parodontala kliniska parametrar (t.ex., sonddjup, klinisk fästnivå, blödning vid sondering), ytterligare orala index (t.ex., plackkontroll- och gingivala blödningsindex), tandstatus (DMFT), och deltagarnivå-ekologiska kovariater som kan påverka mikrobiotens sammansättning (kostkvalitet, upplevd stress, fysisk aktivitet). Demografisk och socioekonomisk information samlas in för att kontextualisera analyser och genomförbarhet.

Timing av bedömningar och provtagning:

Kliniska bedömningar, frågeformulär och biospeciminsamling (supragingival plack, subgingival plack och ostimulerat saliv) erhålls vid standardiserade tidpunkter anpassade till rutinvård: baslinje och NSPT-relaterade besök, omvärdering/första SPT-besök (~3 månader), och efterföljande SPT-uppföljningsbesök (upp till ~12 månader). Studien är designad för att minimera bördan och undvika procedurer utöver standard klinisk praxis, med fokus på dokumentation och analys av mikrobiologiska och kliniska parametrar under standardvård.

Urvalsstorlek:

Detta är en pilotstudie; robusta effektstorleksuppskattningar för de primära mikrobiotendpunkterna under den specifika kombinerade tillskottsstrategin är inte tillgängliga. Därför är formell styrkaberäkning inte genomförbar. Totalt 60 deltagare (20 per arm) är planerade för att bedöma genomförbarhet (rekrytering, efterlevnad, fullständighet av provtagning) och för att generera preliminära effektstorleksuppskattningar för att informera ett framtida bekräftande försök.

Randomisering och allokeringsdöljande:

Deltagare randomiseras med stratifierad blockrandomisering för att stödja balanserad gruppallokering (t.ex., efter kön, ålderskategori och parodontitdiagnoskategori). Allokeringsprocedurer implementeras för att upprätthålla döljande från utfallsvärderare där möjligt.

Statistiska överväganden (hög nivå):

Primära analyser kommer att jämföra mikrobiotförändringar över tid mellan studiearmar med samhällsnivåmått (alfa diversitet, beta diversitet) och lämpliga multivariabla modeller för att uppskatta grupp- och tidseffekter medan relevanta kovariater beaktas (t.ex., rökstatus, kostkvalitet, upplevd stress, fysisk aktivitet). Differential överflödesmetoder kan användas för att identifiera taxa/egenskaper associerade med interventionsarmar, med uppmärksamhet på multipelt testningskontroll där lämpligt. Sekundära utfall kommer att sammanfattas deskriptivt och utforskas longitudinellt med lämpliga modeller för upprepade mått. Som en pilotstudie är analyser avsedda att vara explorativa och att informera framtida hypotesprövning.

Säkerhetsövervakning:

Tillskotten som används marknadsförs som kosttillskott i Tyskland. Deltagare övervakas för biverkningar och allvarliga biverkningar under hela deltagandet. Alla misstänkta tillskottsrelaterade intoleranser eller kliniskt relevanta händelser dokumenteras och hanteras enligt kliniskt omdöme och institutionella procedurer.

Etik och spridning:

Studien genomförs i enlighet med Helsingforsdeklarationen och tillämpliga dataskyddsförordningar. Etikgodkännande erhålls från etiknämnden vid Heidelbergs medicinska fakultet före rekrytering. Alla deltagare lämnar skriftligt informerat samtycke. Data är pseudonymiserade och lagras säkert enligt institutionell policy. Resultat kommer att spridas genom peer-reviewed publicering och vetenskapliga presentationer, med prospektiv försöksregistrering och förutbestämda primära utfall för att stödja transparens.