Microbiologische en Klinische Effecten van Pre- en Probiotica bij Niet-Chirurgische Parodontale Therapie (PROPARO)

Achtergrond en reden:

Parodontitis is een chronische ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door parodontale pockets, bloeding bij sondering en progressief verlies van parodontale steunweefsels, wat mogelijk leidt tot tandverlies en verminderde mondfunctie. De ziekte wordt geïnitieerd en in stand gehouden door een dysbiotische biofilm in combinatie met een overdreven of ontregelde gastheerrespons. Huidige richtlijnconforme niet-chirurgische parodontale therapie (NSPT) richt zich op biofilmverwijdering door mechanisch debridement en risicofactorbeheersing. Hoewel antiseptica of systemische antibiotica bij geselecteerde indicaties kunnen worden gebruikt, is routinematige, gerichte manipulatie van het orale microbioom niet gevestigd omdat beschikbaar bewijs heterogeen is en mechanistische gegevens over gehele-communityveranderingen beperkt blijven.

Probiotica zijn levende micro-organismen die gezondheidsvoordelen kunnen bieden wanneer ze in adequate hoeveelheden worden toegediend. Bij parodontitis zijn adjunctieve probiotische benaderingen - vooral met Limosilactobacillus reuteri - in sommige studies geassocieerd met verbeterde klinische uitkomsten en/of reducties in geselecteerde parodontale pathogenen. Prebiotica zijn substraten die selectief worden benut door micro-organismen die een groei- of functioneel voordeel kunnen bieden. Vitamine B12 is besproken als een mogelijk ondersteunende factor voor specifieke bacteriële metabole functies. Echter, het gecombineerde adjunctieve gebruik van een probioticum en een prebiotisch werkend supplement binnen NSPT is niet uitgebreid geëvalueerd met community-niveau orale microbioomeindpunten (supragingivaal en subgingivaal) in een gecontroleerde klinische setting.

Studiedoelstelling:

Het hoofddoel van PROPARO is om te beoordelen of adjunctieve orale suppletie met een probioticum dat L. reuteri bevat - alleen of gecombineerd met vitamine B12 - de samenstelling en structuur van het orale microbioom (supragingivaal en subgingivaal) verandert tijdens NSPT en follow-up ondersteunende parodontale therapie (SPT), vergeleken met alleen NSPT/SPT.

Studieopzet:

PROPARO is een single-center, gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie met drie parallelle armen (toewijzing 1:1:1). De studie is ontworpen als een haalbaarheids- en hypothesegenererende studie. Klinische uitkomstbeoordeling is bedoeld als single-blinded (uitkomstbeoordelaar) waar operationeel haalbaar; deelnemersblinding is niet mogelijk vanwege onderscheidbare doseringsvormen en de afwezigheid van placebo.

Setting:

Werving en studiewerkzaamheden worden uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis Heidelberg, Afdeling Conservatieve Tandheelkunde (Poliklinik für Zahnerhaltungskunde), binnen routinematige parodontale zorgwerkstromen.

Deelnemers:

Volwassenen (≥18 jaar) met gediagnosticeerde gelokaliseerde of gegeneraliseerde parodontitis, Stadium III of IV, gepland voor NSPT komen in aanmerking. Belangrijke uitsluitingen omvatten zwangerschap of borstvoeding; recent antibioticagebruik; recent gebruik van pre-/probiotische supplementen; recent subgingivaal instrumentarium; aandoeningen of medicaties die naar verwachting de samenstelling van het orale microbioom of parodontale genezing aanzienlijk beïnvloeden (bijv. relevante systemische immunosuppressie); en andere protocolgedefinieerde factoren die de veiligheid, geldigheid van toestemming of interpreteerbaarheid van microbioomuitkomsten kunnen belemmeren.

Interventies:

Alle deelnemers ontvangen richtlijnconforme NSPT en follow-up ondersteunende parodontale therapie (SPT/UPT), inclusief mondhygiëne-instructie en professionele zorg volgens standaardpraktijk.

Arm 1 (Controle): NSPT/SPT zonder suppletie. Arm 2 (Test A - Probioticum): NSPT/SPT plus een commercieel verkrijgbare probiotische zuigtablet met L. reuteri (voedingssupplement; GUM® PerioBalance®, Sunstar Deutschland GmbH, Schönau, Duitsland), ingenomen volgens fabrikantsinstructies gedurende 3 maanden vanaf NSPT.

Arm 3 (Test B - Probioticum + Vitamine B12): NSPT/SPT plus hetzelfde probioticumregime en commercieel verkrijgbare vitamine B12-druppels (voedingssupplement; natural elements GmbH, Düsseldorf, Duitsland), toegediend volgens fabrikantsinstructies gedurende 3 maanden.

Gelijktijdige zorg is gestandaardiseerd waar mogelijk binnen routinematige praktijk (bijv. gestandaardiseerde tandpasta verstrekt voor thuisgebruik). Deelnemers wordt gevraagd extra antimicrobiële adjuncten te vermijden (bijv. antiseptische mondspoelingen) tenzij klinisch vereist; elk dergelijk gebruik wordt gedocumenteerd.

Uitkomstmaten:

Primaire uitkomst: Orale microbioomsamenstelling en -structuur (supragingivaal en subgingivaal), inclusief community-niveaumaten (bijv. diversiteitsmetrieken en community-ongelijkheid) en relatieve abundantieprofielen van microbiële taxa/kenmerken. Microbioomprofielbepaling wordt uitgevoerd met op 16S rDNA gebaseerde methoden, met metagenomische sequencingbenaderingen gebruikt om hoger-resolutie taxonomische en functionele informatie te verschaffen waar van toepassing.

Secundaire uitkomsten: Parodontale klinische parameters (bijv. pocketsdiepte, klinische aanhechtingsniveau, bloeding bij sondering), aanvullende orale indices (bijv. plaquecontrole- en gingivale bloedingindices), tandstatus (DMFT), en deelnemerniveau ecologische covariaten die de microbioomsamenstelling kunnen beïnvloeden (dieetkwaliteit, ervaren stress, fysieke activiteit). Demografische en sociaaleconomische informatie wordt verzameld om analyses en haalbaarheid te contextualiseren.

Tijdstippen van beoordelingen en bemonstering:

Klinische beoordelingen, vragenlijsten en biospecimenverzameling (supragingivaal plaque, subgingivaal plaque en ongestimuleerd speeksel) worden verkregen op gestandaardiseerde tijdstippen afgestemd op routinematige zorg: baseline en NSPT-gerelateerde bezoeken, herbeoordeling/eerste SPT-bezoek (~3 maanden), en daaropvolgende SPT follow-up bezoeken (tot ~12 maanden). De studie is ontworpen om belasting te minimaliseren en procedures buiten standaard klinische praktijk te vermijden, gericht op documentatie en analyse van microbiologische en klinische parameters tijdens standaardzorg.

Steekproefomvang:

Dit is een pilotstudie; robuuste effectgrootte-schattingen voor de primaire microbioomeindpunten onder de specifieke gecombineerde suppletiestrategie zijn niet beschikbaar. Daarom is formale powerberekening niet haalbaar. In totaal zijn 60 deelnemers (20 per arm) gepland om haalbaarheid (werving, therapietrouw, volledigheid van bemonstering) te beoordelen en om voorlopige effectgrootte-schattingen te genereren voor een toekomstige bevestigende studie.

Randomisatie en allocatieverberging:

Deelnemers worden gerandomiseerd met gestratificeerde blokrandomisatie om gebalanceerde groepstoewijzing te ondersteunen (bijv. op geslacht, leeftijdscategorie en parodontitisdiagnose-categorie). Allocatieprocedures worden geïmplementeerd om verberging voor uitkomstbeoordelaars waar mogelijk te handhaven.

Statistische overwegingen (hoog niveau):

Primaire analyses zullen microbioomveranderingen over tijd tussen studiearmen vergelijken met community-niveaumetrieken (alfa-diversiteit, bèta-diversiteit) en geschikte multivariabele modellen om groep- en tijdeffecten te schatten terwijl rekening wordt gehouden met relevante covariaten (bijv. rookstatus, dieetkwaliteit, ervaren stress, fysieke activiteit). Differentiële abundantiebenaderingen kunnen worden gebruikt om taxa/kenmerken geassocieerd met interventiearmen te identificeren, met aandacht voor meervoudige testcontrole waar passend. Secundaire uitkomsten zullen beschrijvend worden samengevat en longitudinaal worden verkend met geschikte modellen voor herhaalde metingen. Als pilotstudie zijn analyses bedoeld als exploratief en om toekomstige hypothesetoetsing te informeren.

Veiligheidsmonitoring:

De gebruikte supplementen worden in Duitsland op de markt gebracht als voedingssupplementen. Deelnemers worden gedurende deelname gemonitord op bijwerkingen en ernstige bijwerkingen. Elk vermoeden van supplementgerelateerde intolerantie of klinisch relevante gebeurtenissen wordt gedocumenteerd en beheerd volgens klinisch oordeel en institutionele procedures.

Ethiek en verspreiding:

De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en toepasselijke gegevensbeschermingsvereisten. Ethische goedkeuring is verkregen van de Ethische Commissie van de Heidelbergse Medische Faculteit voorafgaand aan werving. Alle deelnemers geven schriftelijke geïnformeerde toestemming. Gegevens worden gepseudonimiseerd en veilig opgeslagen volgens institutioneel beleid. Resultaten zullen worden verspreid via peer-reviewed publicatie en wetenschappelijke presentaties, met prospectieve studie registratie en vooraf gespecificeerde primaire uitkomsten om transparantie te ondersteunen.