Mikrobiologische und klinische Effekte von Prä- und Probiotika in der nicht-chirurgischen Parodontaltherapie (PROPARO)

Hintergrund und Begründung:

Parodontitis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch Zahnfleischtaschenbildung, Sondierungsblutung und fortschreitenden Verlust des parodontalen Stützgewebes gekennzeichnet ist, was potenziell zu Zahnverlust und eingeschränkter oraler Funktion führen kann. Die Erkrankung wird durch ein dysbiotisches Biofilm in Kombination mit einer überschießenden oder dysregulierten Wirtsantwort initiiert und aufrechterhalten. Die derzeitige leitliniengerechte nicht-chirurgische Parodontitistherapie (NSPT) zielt auf die Biofilmentfernung durch mechanisches Debridement und Risikofaktorenkontrolle ab. Obwohl Antiseptika oder systemische Antibiotika bei ausgewählten Indikationen eingesetzt werden können, ist eine routinemäßige, gezielte Manipulation des oralen Mikrobioms nicht etabliert, da die verfügbare Evidenz heterogen ist und mechanistische Daten zu Veränderungen der gesamten Gemeinschaft begrenzt bleiben.

Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die bei ausreichender Dosierung gesundheitliche Vorteile bieten können. Bei Parodontitis wurden in einigen Studien adjuvante probiotische Ansätze – insbesondere mit Limosilactobacillus reuteri – mit verbesserten klinischen Ergebnissen und/oder Reduktionen ausgewählter Parodontalpathogene in Verbindung gebracht. Präbiotika sind Substrate, die selektiv von Mikroorganismen genutzt werden und einen Wachstums- oder Funktionsvorteil bieten können. Vitamin B12 wurde als potenziell unterstützender Faktor für spezifische bakterielle Stoffwechselfunktionen diskutiert. Jedoch wurde der kombinierte adjuvante Einsatz eines Probiotikums und eines präbiotisch wirkenden Supplements innerhalb der NSPT nicht umfassend mit gemeinschaftsbasierten Endpunkten des oralen Mikrobioms (supragingival und subgingival) in einer kontrollierten klinischen Umgebung evaluiert.

Studienziel:

Das Hauptziel von PROPARO ist zu bewerten, ob eine adjuvante orale Supplementation mit einem Probiotikum, das L. reuteri enthält – allein oder kombiniert mit Vitamin B12 – die Zusammensetzung und Struktur des oralen Mikrobioms (supragingival und subgingival) während NSPT und anschließender unterstützender Parodontitistherapie (SPT) im Vergleich zu alleiniger NSPT/SPT verändert.

Studiendesign:

PROPARO ist eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte Pilotstudie mit drei parallelen Armen (Allokation 1:1:1). Die Studie ist als Machbarkeits- und hypothesengenerierende Studie konzipiert. Die klinische Ergebnisbewertung soll, wo operativ möglich, einfachverblindet (Ergebnisbewerter) erfolgen; eine Verblindung der Teilnehmer ist aufgrund unterscheidbarer Darreichungsformen und des Fehlens eines Placebos nicht möglich.

Setting:

Rekrutierung und Studienprozeduren erfolgen am Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung für Zahnerhaltungskunde (Poliklinik für Zahnerhaltungskunde), innerhalb routinemäßiger Parodontalbehandlungsabläufe.

Teilnehmer:

Erwachsene (≥18 Jahre) mit diagnostizierter lokalisierter oder generalisierter Parodontitis, Stadium III oder IV, die für NSPT vorgesehen sind, sind geeignet. Wichtige Ausschlusskriterien umfassen Schwangerschaft oder Stillzeit; kürzliche Antibiotikaeinnahme; kürzliche Einnahme von Prä-/Probiotika-Supplementen; kürzliches subgingivales Instrumentieren; Erkrankungen oder Medikamente, die die orale Mikrobiomzusammensetzung oder parodontale Heilung erheblich beeinflussen könnten (z.B. relevante systemische Immunsuppression); und andere protokoll-definierte Faktoren, die Sicherheit, Gültigkeit der Einwilligung oder Interpretierbarkeit der Mikrobiomergebnisse beeinträchtigen könnten.

Interventionen:

Alle Teilnehmer erhalten leitliniengerechte NSPT und anschließende unterstützende Parodontitistherapie (SPT/UPT), einschließlich Mundhygieneinstruktion und professioneller Betreuung gemäß Standardpraxis.

Arm 1 (Kontrolle): NSPT/SPT ohne Supplementation. Arm 2 (Test A – Probiotikum): NSPT/SPT plus ein handelsüblicher Probiotikum-Lutschtablette mit L. reuteri (Nahrungsergänzungsmittel; GUM® PerioBalance®, Sunstar Deutschland GmbH, Schönau, Deutschland), eingenommen gemäß Herstelleranweisungen für 3 Monate beginnend mit der NSPT.

Arm 3 (Test B – Probiotikum + Vitamin B12): NSPT/SPT plus dasselbe Probiotikum-Regime und handelsübliche Vitamin-B12-Tropfen (Nahrungsergänzungsmittel; natural elements GmbH, Düsseldorf, Deutschland), verabreicht gemäß Herstelleranweisungen für 3 Monate.

Begleitende Pflege wird soweit möglich innerhalb der Routinepraxis standardisiert (z.B. bereitgestellte Standardzahnpasta für den Heimgebrauch). Teilnehmer werden gebeten, zusätzliche antimikrobielle Adjuvantien (z.B. antiseptische Mundspülungen) zu vermeiden, sofern nicht klinisch erforderlich; jegliche solche Nutzung wird dokumentiert.

Ergebnisparameter:

Primärer Endpunkt: Orale Mikrobiomzusammensetzung und -struktur (supragingival und subgingival), einschließlich gemeinschaftsbasierter Maße (z.B. Diversitätsmetriken und Gemeinschaftsunterschiede) und relativer Häufigkeitsprofile mikrobieller Taxa/Merkmale. Das Mikrobiom-Profiling erfolgt mittels 16S-rDNA-basierter Methoden, wobei metagenomische Sequenzierungsansätze zur Bereitstellung höher aufgelöster taxonomischer und funktioneller Informationen verwendet werden, wo anwendbar.

Sekundäre Endpunkte: Parodontale klinische Parameter (z.B. Sondierungstiefe, klinisches Attachmentniveau, Sondierungsblutung), zusätzliche orale Indizes (z.B. Plaquekontrolle- und Gingivablutungsindizes), Zahnstatus (DMFT) und teilnehmerbezogene ökologische Kovariaten, die die Mikrobiomzusammensetzung beeinflussen können (Ernährungsqualität, wahrgenommener Stress, körperliche Aktivität). Demografische und sozioökonomische Informationen werden zur Kontextualisierung der Analysen und Machbarkeit erhoben.

Zeitpunkte der Bewertungen und Probenahmen:

Klinische Bewertungen, Fragebögen und Biospezimensammlung (supragingivale Plaque, subgingivale Plaque und unstimulierter Speichel) erfolgen zu standardisierten Zeitpunkten, die mit der Routineversorgung abgestimmt sind: Baseline und NSPT-bezogene Besuche, Reevaluations-/erster SPT-Besuch (~3 Monate) und nachfolgende SPT-Nachuntersuchungen (bis zu ~12 Monaten). Die Studie ist darauf ausgelegt, Belastung zu minimieren und Eingriffe über die Standardklinikpraxis hinaus zu vermeiden, mit Fokus auf Dokumentation und Analyse mikrobiologischer und klinischer Parameter während der Standardversorgung.

Stichprobengröße:

Dies ist eine Pilotstudie; robuste Effektgrößenschätzungen für die primären Mikrobiom-Endpunkte unter der spezifischen kombinierten Supplementierungsstrategie sind nicht verfügbar. Daher ist eine formale Power-Berechnung nicht möglich. Insgesamt sind 60 Teilnehmer (20 pro Arm) geplant, um Machbarkeit (Rekrutierung, Adhärenz, Vollständigkeit der Probenahme) zu bewerten und vorläufige Effektgrößenschätzungen zu generieren, um eine zukünftige Bestätigungsstudie zu informieren.

Randomisierung und Allokationsverblindung:

Teilnehmer werden mittels stratifizierter Blockrandomisierung randomisiert, um eine ausgewogene Gruppenallokation zu unterstützen (z.B. nach Geschlecht, Alterskategorie und Parodontitisdiagnosekategorie). Allokationsprozeduren sind implementiert, um die Verblindung gegenüber Ergebnisbewertern, wo möglich, aufrechtzuerhalten.

Statistische Überlegungen (hochrangig):

Primäranalysen werden Mikrobiomveränderungen über die Zeit zwischen Studienarmen mittels gemeinschaftsbasierter Metriken (Alpha-Diversität, Beta-Diversität) und geeigneter multivariabler Modelle vergleichen, um Gruppen- und Zeiteffekte unter Berücksichtigung relevanter Kovariaten (z.B. Raucherstatus, Ernährungsqualität, wahrgenommener Stress, körperliche Aktivität) zu schätzen. Differentialabundanzansätze können verwendet werden, um mit Interventionsarmen assoziierte Taxa/Merkmale zu identifizieren, mit Beachtung der multiplen Testkontrolle, wo angemessen. Sekundäre Endpunkte werden deskriptiv zusammengefasst und longitudinal mit geeigneten Modellen für wiederholte Messungen untersucht. Als Pilotstudie sind Analysen explorativ und dienen der Informationsgewinnung für zukünftige Hypothesentests.

Sicherheitsüberwachung:

Die verwendeten Supplemente sind in Deutschland als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet. Teilnehmer werden während der Teilnahme auf unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse überwacht. Jegliche vermutete supplementbezogene Unverträglichkeit oder klinisch relevante Ereignisse werden dokumentiert und gemäß klinischem Urteil und institutionellen Prozeduren behandelt.

Ethik und Verbreitung:

Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki und anwendbaren Datenschutzanforderungen durchgeführt. Die ethische Genehmigung wird von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Heidelberg vor Rekrutierung eingeholt. Alle Teilnehmer geben schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Daten werden pseudonymisiert und gemäß institutioneller Richtlinie sicher gespeichert. Ergebnisse werden durch Peer-Review-Publikationen und wissenschaftliche Präsentationen verbreitet, mit prospektiver Studienregistrierung und vordefinierten primären Endpunkten zur Unterstützung der Transparenz.