Efectos Microbiológicos y Clínicos de los Prebióticos y Probióticos en la Terapia Periodontal No Quirúrgica (PROPARO)

Antecedentes y fundamento:

La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la formación de bolsas periodontales, sangrado al sondaje y pérdida progresiva de los tejidos de soporte periodontal, lo que puede resultar en pérdida dental y deterioro de la función oral. La enfermedad se inicia y mantiene por un biofilm disbiótico en combinación con una respuesta del huésped exagerada o desregulada. La terapia periodontal no quirúrgica (NSPT, por sus siglas en inglés) actual, conforme a las guías, se centra en la eliminación del biofilm mediante desbridamiento mecánico y control de factores de riesgo. Aunque pueden utilizarse antisépticos o antibióticos sistémicos en indicaciones seleccionadas, la manipulación rutinaria y dirigida del microbioma oral no está establecida porque la evidencia disponible es heterogénea y los datos mecanicistas sobre cambios a nivel de la comunidad completa siguen siendo limitados.

Los probióticos son microorganismos vivos que pueden conferir beneficios para la salud cuando se administran en cantidades adecuadas. En la periodontitis, los enfoques adyuvantes con probióticos, especialmente aquellos que involucran a Limosilactobacillus reuteri, se han asociado en algunos estudios con mejores resultados clínicos y/o reducciones en patógenos periodontales seleccionados. Los prebióticos son sustratos utilizados selectivamente por microorganismos que pueden proporcionar una ventaja de crecimiento o funcional. La vitamina B12 se ha discutido como un factor potencialmente de apoyo para funciones metabólicas bacterianas específicas. Sin embargo, el uso adyuvante combinado de un probiótico y un suplemento con acción prebiótica dentro de la NSPT no ha sido evaluado exhaustivamente utilizando puntos finales del microbioma oral a nivel comunitario (supragingival y subgingival) en un entorno clínico controlado.

Objetivo del estudio:

El objetivo principal de PROPARO es evaluar si la suplementación oral adyuvante con un probiótico que contiene L. reuteri, solo o combinado con vitamina B12, modifica la composición y estructura del microbioma oral (supragingival y subgingival) durante la NSPT y la terapia de soporte periodontal de seguimiento (SPT), en comparación con la NSPT/SPT sola.

Diseño del estudio:

PROPARO es un estudio piloto controlado, aleatorizado, de un solo centro, con tres brazos paralelos (asignación 1:1:1). El ensayo está diseñado como un estudio de viabilidad y generación de hipótesis. La evaluación de resultados clínicos está destinada a ser simple ciego (evaluador de resultados) cuando sea operativamente factible; el cegamiento de los participantes no es posible debido a las formas de dosificación distinguibles y la ausencia de placebo.

Entorno:

El reclutamiento y los procedimientos del estudio se llevan a cabo en el Hospital Universitario de Heidelberg, Departamento de Odontología Conservadora (Poliklinik für Zahnerhaltungskunde), dentro de los flujos de trabajo de atención periodontal de rutina.

Participantes:

Son elegibles adultos (≥18 años) con periodontitis localizada o generalizada diagnosticada, Etapa III o IV, programados para NSPT. Las exclusiones clave incluyen embarazo o lactancia; uso reciente de antibióticos; uso reciente de suplementos pre-/probióticos; instrumentación subgingival reciente; condiciones o medicamentos que se espera que confundan sustancialmente la composición del microbioma oral o la curación periodontal (por ejemplo, inmunosupresión sistémica relevante); y otros factores definidos por el protocolo que puedan afectar la seguridad, la validez del consentimiento o la interpretabilidad de los resultados del microbioma.

Intervenciones:

Todos los participantes reciben NSPT conforme a las guías y terapia de soporte periodontal de seguimiento (SPT/UPT), incluyendo instrucción de higiene oral y cuidado profesional según la práctica estándar.

Brazo 1 (Control): NSPT/SPT sin suplementación. Brazo 2 (Prueba A - Probiótico): NSPT/SPT más una pastilla probiótica disponible comercialmente que contiene L. reuteri (suplemento dietético; GUM® PerioBalance®, Sunstar Deutschland GmbH, Schönau, Alemania), tomada según las instrucciones del fabricante durante 3 meses a partir del inicio de la NSPT.

Brazo 3 (Prueba B - Probiótico + Vitamina B12): NSPT/SPT más el mismo régimen probiótico y gotas de vitamina B12 disponibles comercialmente (suplemento dietético; natural elements GmbH, Düsseldorf, Alemania), administradas según las instrucciones del fabricante durante 3 meses.

El cuidado concomitante se estandariza en la medida de lo posible dentro de la práctica rutinaria (por ejemplo, se proporciona pasta de dientes estandarizada para uso en casa). Se solicita a los participantes que eviten adyuvantes antimicrobianos adicionales (por ejemplo, enjuagues bucales antisépticos) a menos que sean clínicamente necesarios; cualquier uso de este tipo se documenta.

Medidas de resultado:

Resultado primario: Composición y estructura del microbioma oral (supragingival y subgingival), incluyendo medidas a nivel comunitario (por ejemplo, métricas de diversidad y disimilitud comunitaria) y perfiles de abundancia relativa de taxones/características microbianas. La caracterización del microbioma se realizará utilizando métodos basados en ADNr 16S, con enfoques de secuenciación metagenómica utilizados para proporcionar información taxonómica y funcional de mayor resolución cuando sea aplicable.

Resultados secundarios: Parámetros clínicos periodontales (por ejemplo, profundidad de sondaje, nivel de inserción clínico, sangrado al sondaje), índices orales adicionales (por ejemplo, índices de control de placa y sangrado gingival), estado dental (DMFT) y covariables ecológicas a nivel de participante que puedan influir en la composición del microbioma (calidad de la dieta, estrés percibido, actividad física). Se recopila información demográfica y socioeconómica para contextualizar los análisis y la viabilidad.

Momento de las evaluaciones y muestreo:

Las evaluaciones clínicas, cuestionarios y recolección de biopsias (placa supragingival, placa subgingival y saliva no estimulada) se obtienen en momentos estandarizados alineados con la atención de rutina: línea de base y visitas relacionadas con NSPT, visita de reevaluación/primer SPT (~3 meses) y visitas de seguimiento de SPT posteriores (hasta ~12 meses). El estudio está diseñado para minimizar la carga y evitar procedimientos más allá de la práctica clínica estándar, centrándose en la documentación y análisis de parámetros microbiológicos y clínicos durante la atención estándar.

Tamaño de la muestra:

Este es un estudio piloto; no hay disponibles estimaciones robustas del tamaño del efecto para los puntos finales primarios del microbioma bajo la estrategia específica de suplementación combinada. Por lo tanto, el cálculo formal de potencia no es factible. Se planea un total de 60 participantes (20 por brazo) para evaluar la viabilidad (reclutamiento, adherencia, completitud del muestreo) y generar estimaciones preliminares del tamaño del efecto para informar un futuro ensayo confirmatorio.

Aleatorización y ocultación de la asignación:

Los participantes son aleatorizados usando aleatorización por bloques estratificados para apoyar una asignación equilibrada de grupos (por ejemplo, por sexo, categoría de edad y categoría de diagnóstico de periodontitis). Los procedimientos de asignación se implementan para mantener la ocultación a los evaluadores de resultados cuando sea factible.

Consideraciones estadísticas (de alto nivel):

Los análisis primarios compararán los cambios en el microbioma a lo largo del tiempo entre los brazos del estudio utilizando métricas a nivel comunitario (diversidad alfa, diversidad beta) y modelos multivariables apropiados para estimar los efectos del grupo y el tiempo, teniendo en cuenta covariables relevantes (por ejemplo, estado de tabaquismo, calidad de la dieta, estrés percibido, actividad física). Pueden utilizarse enfoques de abundancia diferencial para identificar taxones/características asociadas con los brazos de intervención, con atención al control de pruebas múltiples donde sea apropiado. Los resultados secundarios se resumirán descriptivamente y se explorarán longitudinalmente utilizando modelos adecuados para medidas repetidas. Como estudio piloto, los análisis están destinados a ser exploratorios y a informar futuras pruebas de hipótesis.

Monitoreo de seguridad:

Los suplementos utilizados se comercializan como suplementos dietéticos en Alemania. Los participantes son monitoreados por eventos adversos y eventos adversos graves durante toda su participación. Cualquier intolerancia sospechada relacionada con el suplemento o eventos clínicamente relevantes se documentan y manejan según el juicio clínico y los procedimientos institucionales.

Ética y difusión:

El estudio se realiza de acuerdo con la Declaración de Helsinki y los requisitos aplicables de protección de datos. La aprobación ética se obtiene del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de Heidelberg antes del reclutamiento. Todos los participantes proporcionan consentimiento informado por escrito. Los datos se pseudonimizan y almacenan de forma segura de acuerdo con la política institucional. Los resultados se difundirán a través de publicaciones revisadas por pares y presentaciones científicas, con registro prospectivo del ensayo y resultados primarios preespecificados para apoyar la transparencia.