Mikrobiologiske og kliniske effekter af pre- og probiotika i ikke-kirurgisk periodontal terapi (PROPARO)

Baggrund og begrundelse:

Periodontitis er en kronisk inflammatorisk sygdom, der er karakteriseret ved periodontal lommedannelse, blødning ved sondering og progressivt tab af periodontalt støttevæv, hvilket potentielt kan resultere i tab af tænder og nedsat mundfunktion. Sygdommen initieres og opretholdes af en dysbiotisk biofilm i kombination med en overdreven eller dysreguleret værtsrespons. Nuværende retningslinjekonform ikke-kirurgisk periodontal terapi (NSPT) sigter mod fjernelse af biofilm ved mekanisk debridement og risikofaktorkontrol. Selvom antiseptika eller systemiske antibiotika kan anvendes i udvalgte indikationer, er rutinemæssig, målrettet manipulation af det orale mikrobiom ikke etableret, fordi tilgængelige beviser er heterogene, og mekanistiske data om hele-samfundsændringer forbliver begrænsede.

Probiotika er levende mikroorganismer, der kan give sundhedsmæssige fordele, når de administreres i tilstrækkelige mængder. Ved periodontitis har supplerende probiotiske tilgange – især involverende Limosilactobacillus reuteri – i nogle studier været forbundet med forbedrede kliniske resultater og/eller reduktioner i udvalgte periodontalpatogener. Præbiotika er substrater, der selektivt udnyttes af mikroorganismer, der kan give en vækst- eller funktionsfordel. Vitamin B12 er blevet diskuteret som en potentielt støttende faktor for specifikke bakterielle metaboliske funktioner. Imidlertid er den kombinerede supplerende anvendelse af et probiotikum og et præbiotiskvirkende supplement inden for NSPT ikke blevet omfattende evalueret ved hjælp af samfundsniveau orale mikrobiom-endepunkter (supragingival og subgingival) i en kontrolleret klinisk setting.

Studiets formål:

PROPARO's hovedformål er at vurdere, hvorvidt supplerende oral supplementering med et probiotikum indeholdende L. reuteri – alene eller kombineret med vitamin B12 – ændrer sammensætningen og strukturen af det orale mikrobiom (supragingival og subgingival) under NSPT og opfølgende støttende periodontal terapi (SPT), sammenlignet med kun NSPT/SPT.

Studiedesign:

PROPARO er et enkeltcenter, randomiseret, kontrolleret pilotstudie med tre parallelle arme (allokering 1:1:1). Forsøget er designet som et gennemførligheds- og hypotesegenererende studie. Klinisk resultatvurdering er tiltænkt at være enkeltblindet (resultatvurderer), hvor operationelt muligt; deltagerblindering er ikke mulig på grund af adskillelige doseringsformer og fravær af placebo.

Setting:

Rekruttering og studieprocedure udføres på Heidelberg Universitetshospital, Afdeling for Konservativ Tandpleje (Poliklinik für Zahnerhaltungskunde), inden for rutinemæssige periodontalplejearbejdsgange.

Deltagere:

Voksne (≥18 år) med diagnosticeret lokaliseret eller generaliseret periodontitis, Stadium III eller IV, planlagt til NSPT, er berettigede. Vigtige udelukkelser inkluderer graviditet eller amning; nylig antibiotikaanvendelse; nylig anvendelse af præ-/probiotiske kosttilskud; nylig subgingival instrumentering; tilstande eller medicin forventet at forstyrre sammensætningen af det orale mikrobiom eller periodontal heling væsentligt (f.eks. relevant systemisk immunsuppression); og andre protokoldefinerede faktorer, der kan forringe sikkerhed, samtykkets gyldighed eller fortolkbarheden af mikrobiomresultater.

Interventioner:

Alle deltagere modtager retningslinjekonform NSPT og opfølgende støttende periodontal terapi (SPT/UPT), inklusive mundhygiejneinstruktion og professionel pleje i henhold til standardpraksis.

Arm 1 (Kontrol): NSPT/SPT uden supplementering. Arm 2 (Test A - Probiotikum): NSPT/SPT plus et kommercielt tilgængeligt probiotisk pastil indeholdende L. reuteri (kosttilskud; GUM® PerioBalance®, Sunstar Deutschland GmbH, Schönau, Tyskland), indtaget i henhold til producentens instruktioner i 3 måneder startende med NSPT.

Arm 3 (Test B - Probiotikum + Vitamin B12): NSPT/SPT plus den samme probiotiske regimen og kommercielt tilgængelige vitamin B12-dråber (kosttilskud; natural elements GmbH, Düsseldorf, Tyskland), administreret i henhold til producentens instruktioner i 3 måneder.

Samtidig pleje er standardiseret så vidt muligt inden for rutinepraksis (f.eks. standardiseret tandpasta leveret til hjemmebrug). Deltagere bedes undgå yderligere antimikrobielle supplementer (f.eks. antiseptiske mundskyllemidler), medmindre det er klinisk nødvendigt; enhver sådan anvendelse dokumenteres.

Resultatmål:

Primært resultat: Oral mikrobiomsammensætning og -struktur (supragingival og subgingival), inklusive samfundsniveaumål (f.eks. diversitetsmål og samfundsforskellighed) og relative overflodprofiler af mikrobielle taxa/funktioner. Mikrobiomprofilering vil blive udført ved hjælp af 16S rDNA-baserede metoder, med metagenomiske sekventeringstilgange brugt til at give højere-opløsning taksonomisk og funktionel information, hvor anvendeligt.

Sekundære resultater: Periodontale kliniske parametre (f.eks. sondedybde, klinisk vedhæftningsniveau, blødning ved sondering), yderligere orale indeks (f.eks. plakkontrol- og gingival blødningsindeks), tandstatus (DMFT), og deltager-niveau økologiske kovariater, der kan påvirke mikrobiomsammensætning (kostkvalitet, opfattet stress, fysisk aktivitet). Demografiske og socioøkonomiske oplysninger indsamles for at kontekstualisere analyser og gennemførlighed.

Tidspunkt for vurderinger og prøvetagning:

Kliniske vurderinger, spørgeskemaer og biospecimen-indsamling (supragingival plak, subgingival plak og ustimuleret spyt) opnås på standardiserede tidspunkter i overensstemmelse med rutinepleje: baseline og NSPT-relaterede besøg, revurdering/første SPT-besøg (~3 måneder), og efterfølgende SPT-opfølgningsbesøg (op til ~12 måneder). Studiet er designet til at minimere belastning og undgå procedurer ud over standard klinisk praksis, med fokus på dokumentation og analyse af mikrobiologiske og kliniske parametre under standardpleje.

Stikprøvestørrelse:

Dette er et pilotstudie; robuste effektstørrelsesestimater for de primære mikrobiom-endepunkter under den specifikke kombinerede supplementeringsstrategi er ikke tilgængelige. Derfor er formel styrkeberegning ikke gennemførlig. I alt 60 deltagere (20 pr. arm) er planlagt for at vurdere gennemførlighed (rekruttering, overholdelse, fuldstændighed af prøvetagning) og for at generere foreløbige effektstørrelsesestimater til at informere et fremtidigt bekræftende forsøg.

Randomisering og allokeringsskjul:

Deltagere randomiseres ved hjælp af stratificeret blokrandomisering for at understøtte afbalanceret gruppeallokering (f.eks. efter køn, alderskategori og periodontitisdiagnosekategori). Allokeringsprocedurer implementeres for at opretholde skjul for resultatvurderere, hvor muligt.

Statistiske overvejelser (højt niveau):

Primære analyser vil sammenligne mikrobiomændringer over tid mellem studiearme ved hjælp af samfundsniveaumål (alfa-diversitet, beta-diversitet) og passende multivariable modeller for at estimere gruppe- og tidsvirkninger, mens der tages højde for relevante kovariater (f.eks. rygestatus, kostkvalitet, opfattet stress, fysisk aktivitet). Differential overflodtilgange kan bruges til at identificere taxa/funktioner forbundet med interventionsarme, med opmærksomhed på multipel testkontrol, hvor passende. Sekundære resultater vil blive opsummeret deskriptivt og udforsket longitudinelt ved hjælp af passende modeller for gentagne målinger. Som et pilotstudie er analyser tiltænkt at være eksplorative og til at informere fremtidig hypotesetestning.

Sikkerhedsovervågning:

De anvendte kosttilskud markedsføres som kosttilskud i Tyskland. Deltagere overvåges for bivirkninger og alvorlige bivirkninger gennem hele deltagelsen. Enhver mistænkt supplementrelateret intolerance eller klinisk relevante hændelser dokumenteres og håndteres i henhold til klinisk skøn og institutionelle procedurer.

Etik og spredning:

Studiet udføres i overensstemmelse med Helsinkideklarationen og gældende databeskyttelseskrav. Etikgodkendelse er opnået fra Etikkomiteen for Heidelbergs Medicinske Fakultet før rekruttering. Alle deltagere giver skriftligt informeret samtykke. Data pseudonymiseres og opbevares sikkert i henhold til institutionel politik. Resultater vil blive spredt gennem fagfællebedømt publikation og videnskabelige præsentationer, med prospektiv forsøgsregistrering og foruddefinerede primære resultater for at understøtte gennemsigtighed.