Badanie fazy I dotyczące chemioterapii dootrzewnowej u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka z wysiewem do jamy otrzewnej

Cele: Celem tego badania jest ocena wykonalności, określenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz ocena toksyczności CPT-11 podawanego dootrzewnowo u pacjentów z rakiem żołądka z wysiewem do otrzewnej.

Metody: Jest to otwarte, nierandomizowane badanie I fazy z udziałem pacjentów spełniających następujące kryteria. Pacjenci w wieku powyżej 18 lat z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem żołądka będą zapisani w czasie operacji, a podpisana świadoma zgoda zostanie uzyskana przed operacją. Badania przedoperacyjne powinny mieć resekcyjną zaawansowaną chorobę. Wynik operacyjny i biopsja podejrzanej otrzewnej muszą wykazywać zajęcie otrzewnej przez gruczolakoraka. Pacjenci nie powinni mieć wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii oraz żadnych poważnych nieprawidłowości biologicznych. Przed rozpoczęciem badania pacjent otrzyma paliatywną resekcję żołądka (całkowitą lub częściową) oraz założony cewnik do CAPD. W 1. dniu po operacji chemioterapia IP zostanie podana przez cewnik CAPD. Dla poziomu dawki 1, CPT-11 (dostarczony przez CJ Pharmaceutical Company) 50 mg/m2 w 1 litrze normalnej soli fizjologicznej, wstępnie ogrzanej do 37°C, zostanie podane dootrzewnowo. Próbki osocza będą pobierane przed chemioterapią IP, a próbki osocza, płynu otrzewnowego i moczu będą pobierane po 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 i 25,5, 49, 56 godzinach po chemioterapii. Do każdego poziomu dawki zostanie naliczonych trzech pacjentów. Jeżeli u żadnego z tych trzech pacjentów nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT), dawka zostanie zwiększona w kolejnej grupie trzech pacjentów do 100 mg/m2. do tego poziomu dawki. Jeśli żaden z tych trzech dodatkowych pacjentów nie doświadczył DLT, wówczas dawka zostanie zwiększona. Jeśli jeden z dodatkowych trzech pacjentów doświadczył DLT, wówczas można było dodać dodatkową kohortę pacjentów lub zakończyć eskalację. Jeśli dwóch lub więcej z drugiej grupy trzech pacjentów doświadczyło DLT, wówczas naliczanie zostaje zatrzymane. Jeśli dwóch z pierwszych trzech pacjentów doświadczyło DLT, wówczas dodatkowych trzech pacjentów mogłoby zostać zgromadzonych na tym poziomie dawki, ale eskalacja dawki mogłaby mieć miejsce tylko wtedy, gdyby żaden z dodatkowej kohorty nie doświadczył DLT. Ostatnie planowane zwiększenie dawki to 300 mg/m2. Kohorty co najmniej 3 pacjentów zostaną wprowadzone dla każdego poziomu dawki i będą monitorowane przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu przed zwiększeniem dawki. Zwiększanie dawki wewnątrz pacjenta jest niedozwolone.

Poziom dawki Dawka IP CPT-11 (mg/m2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

W tym badaniu DLT definiuje się następująco: jakakolwiek toksyczność niehematologiczna stopnia 4 lub jak podano poniżej; biegunka lub zapalenie jamy ustnej ≥ 3. stopnia trwające ≥ 7 dni pomimo optymalnego leczenia podtrzymującego; hematologiczna toksyczność ograniczająca dawkę to neutropenia 4. stopnia powikłana gorączką ≥ 38°C; krwotok lub małopłytkowość stopnia 4; brak regeneracji neutrofili (≥ 1500/ mm3) lub płytek krwi (≥ 100 000/ mm3) do dnia 28. Maksymalną tolerowaną dawkę definiuje się jako poziom dawki, który wywołał toksyczność ograniczającą dawkę u ≥ 50% pacjentów. Zalecana dawka jest o jeden poziom niższa. Podczas badania ocena toksyczności będzie przeprowadzana codziennie przez 6 dni po operacji, a następnie co tydzień, przy użyciu kryteriów National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Zostanie zmierzone badanie fizykalne, pełna morfologia krwi i chemia krwi oraz elektrolity w surowicy. Badanie farmakokinetyczne: Próbki osocza, płynu otrzewnowego i moczu będą badane na obecność irynotekanu i jego metabolitów: SN-38, 7-etylo-10-[4-N-(kwas 5-aminopentanowy)-1-piperydyno]karbonylokamptotecyna (APC) i glukuronid SN-38 (SN-38G).