Phase-I-Studie zur interperitonealen Chenotherapie bei Patienten mit Adenokarainom des Magens mit peritonealer Aussaat

Ziele: Die Ziele dieser Studie bestehen darin, die Machbarkeit zu beurteilen, die maximal tolerierte Dosis zu bestimmen und die Toxizitäten von intraperitoneal verabreichtem CPT-11 bei Magenkrebspatienten mit Peritonealaussaat zu bewerten.

Methoden: Dies ist eine offene, nicht randomisierte Phase-I-Studie an Patienten, die für die folgenden Kriterien in Frage kommen. Patienten über 18 Jahre mit histologisch nachgewiesenem Adenokarzinom des Magens werden zum Zeitpunkt der Operation aufgenommen und die unterschriebene Einverständniserklärung wird vor der Operation eingeholt. Präoperative Studien sollten eine resektable fortgeschrittene Erkrankung aufweisen. Der Operationsbefund und die Biopsie des vermuteten Peritoneums müssen eine peritoneale Beteiligung eines Adenokarzinoms zeigen. Die Probanden sollten keine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie und keine größeren biologischen Anomalien haben. Vor Beginn der Studie erhält der Patient eine palliative Gastrektomie (total oder subtotal) und verfügt über einen CAPD-Katheter. Am ersten postoperativen Tag wird die IP-Chemotherapie über einen CAPD-Katheter durchgeführt. Für Dosisstufe 1 wird CPT-11 (bereitgestellt von CJ Pharmaceutical Company) 50 mg/m2 in 1 l normaler Kochsalzlösung, vorgewärmt auf 37 °C, intraperitoneal verabreicht. Plasmaproben werden vor der IP-Chemotherapie entnommen und Proben von Plasma, Peritonealflüssigkeit und Urin werden 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 und 25,5, 49, 56 Stunden nach der Chemotherapie entnommen. Für jede Dosisstufe werden drei Patienten erfasst. Wenn bei keinem dieser drei Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat, wird die Dosis in einer nachfolgenden Gruppe von drei Patienten auf 100 mg/m2 erhöht. Wenn bei einem der ersten drei Patienten eine DLT auftrat, werden drei weitere Patienten aufgenommen auf diese Dosisstufe. Wenn bei keinem dieser weiteren drei Patienten eine DLT auftrat, wird die Dosis erhöht. Wenn bei einem der weiteren drei Patienten eine DLT auftrat, konnte entweder eine zusätzliche Patientenkohorte hinzugefügt oder die Eskalation beendet werden. Wenn bei zwei oder mehr der zweiten Gruppe von drei Patienten eine DLT auftrat, wird die Rückstellung gestoppt. Wenn bei zwei der ersten drei Patienten eine DLT auftrat, könnten bei dieser Dosisstufe weitere drei Patienten hinzukommen, eine Dosiserhöhung wäre jedoch nur dann möglich, wenn bei keinem der zusätzlichen Kohorten eine DLT auftrat. Die letzte geplante Dosiserhöhung beträgt 300 mg/m2. Bei jeder Dosisstufe werden Kohorten von mindestens 3 Patienten aufgenommen und nach der Behandlung mindestens 4 Wochen lang überwacht, bevor die Dosis erhöht wird. Eine Dosissteigerung innerhalb des Patienten ist nicht zulässig.

Dosisstufe Dosis von IP CPT-11 (mg/m2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

In dieser Studie wird DLT wie folgt definiert: jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 4 oder wie unten angegeben; Durchfall oder Stomatitis ≥ Grad 3, der trotz optimaler unterstützender Behandlung ≥ 7 Tage anhält; Als hämatologische dosislimitierende Toxizität wird eine Neutropenie Grad 4 definiert, die durch Fieber ≥ 38 °C kompliziert wird; Blutung oder Thrombozytopenie Grad 4; Keine Wiederherstellung von Neutrophilen (≥ 1500/mm3) oder Blutplättchen (≥ 100.000/mm3) bis zum 28. Tag. Die maximal verträgliche Dosis ist definiert als die Dosisstufe, die bei ≥ 50 % der Patienten zu einer dosislimitierenden Toxizität führte. Die empfohlene Dosis liegt eine Stufe darunter. Während der Studie erfolgt die Bewertung der Toxizitäten täglich an den 6 postoperativen Tagen und dann wöchentlich unter Verwendung der National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Es werden eine körperliche Untersuchung, ein großes Blutbild sowie die Blutchemie und Serumelektrolyte gemessen. Pharmakokinetische Studie: Plasma-, Peritonealflüssigkeits- und Urinproben werden auf Irinotecan und seine Metaboliten untersucht: SN-38, 7-Ethyl-10-[4-N-(5-aminopentansäure)-1-piperidino]carbonylcamptothecin (APC) und SN-38-Glucuronid (SN-38G).