Psychoterapia i farmakoterapia w zaburzeniach dysocjacyjnych

WPROWADZANIE

1. Tło: Zaburzenia dysocjacyjne są częste, ale słabo poznane i niedodiagnozowane [Foote i in., 2006; Spiegel, 2006], zwłaszcza w psychiatrycznych oddziałach ratunkowych [Lazignac i in., 2005]. Leczenie tego jest często mylone z zaburzeniami psychotycznymi, depresyjnymi i lękowymi.

   Leczenie zaburzeń dysocjacyjnych pozostaje kontrowersyjne. Wytyczne psychoterapeutyczne zaproponowane przez International Society for the Study of Dissociative Disorders (ISSD) zostały niedawno dostosowane do użytkowników francuskojęzycznych [Damsa i in., 2005]. Nie ma zgody co do tego, który lek przeciwpsychotyczny lub przeciwdepresyjny byłby lepszy dla pacjentów cierpiących na zaburzenia dysocjacyjne, którym towarzyszą objawy depresyjne lub psychotyczne. Mamy bardzo dobre doświadczenia kliniczne z kwetiapiną i escitalopramem w tej specyficznej grupie pacjentów.

2. Uzasadnienie tego badania; Kliniczne [Lazignac i wsp., 2005] i neurobiologiczne [Kelley-Puskas i wsp., 2005] przeglądy dotyczące zaburzeń dysocjacyjnych podkreślają wartość pierwszego otwartego badania nad skutkami swoistej połączonej psychoterapii i farmakoterapii u pacjentów z zaburzeniami dysocjacyjnymi [Damsa i in., 2006].

CELE STUDIÓW

1. Podstawowy cel

   • Skuteczność swoistej skojarzonej psychoterapii i farmakoterapii u pacjentów z zaburzeniami dysocjacyjnymi w aspekcie korzystnego wyniku (skala DES).

2. Cele drugorzędne

   • Skuteczność swoistej psychoterapii skojarzonej i farmakoterapii u pacjentów z zaburzeniami dysocjacyjnymi w zakresie wartości skal DES i CGI-I.
   • Wpływ leczenia skojarzonego na cechy depresyjne [Skala Oceny Depresji Hamiltona (HDRS) oraz elementy Skali Oceny Depresji Montgomery'ego i Asberga dla samobójstwa (MADRS)].
   • Występowanie ewentualnych objawów pozapiramidowych (Akatyzja Barnesa oraz Skale Oceny Simpsona i Angusa).
   • Przymierze terapeutyczne i wyniki kliniczne (Kwestionariusz Helping Alliance of Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky i in., 1996].
   • Związek między poziomem lipidów w surowicy a objawami depresyjnymi.
   • Tolerancja i działania niepożądane kwetiapiny.

PLAN STUDIÓW I PROCEDURY

1. Projekt badania. Otwarte jednoramienne „pilotażowe” badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami dysocjacyjnymi, przyjętych na psychiatryczny oddział ratunkowy w Genewie (ogólna pojemność: 20-30 pacjentów/dzień). Pacjenci zostaną przesłuchani zgodnie ze Skalą Doświadczeń Dysocjacyjnych (DES), a jeśli ich wynik wynosi 30 lub więcej, zostanie przeprowadzony Ustrukturyzowany Wywiad Kliniczny dotyczący Zaburzeń Dysocjacyjnych (SCID) DSM-IV. Gdy wynik SCID jest pozytywny, pacjenta można włączyć do badania. Kliniczna Globalna Skala Poprawy Wrażenia (CGI-I), HDRS i pozycje MADRS dotyczące samobójstw zostaną podane przy wejściu oraz po 3 i 8 tygodniach.

   Pacjenci będą leczeni przez psychiatrę, który ma doświadczenie w stosowaniu specyficznej terapii skojarzonej zaburzeń dysocjacyjnych [Damsa i in., 2005]. Psychiatra decyduje o zastosowaniu leku przeciwdepresyjnego/przeciwpsychotycznego. W naszym oddziale lekiem pierwszego rzutu w tym wskazaniu jest kwetiapina (400 mg/d) w leczeniu przeciwpsychotycznym oraz escitalopram (10 mg/d) jako lek przeciwdepresyjny. Schemat kwetiapiny to 50-100-200-300-400-600 mg/d (min. 300 mg), następnie 300-600 mg/d.

   Przymierze terapeutyczne będzie oceniane zarówno przez pacjentkę, jak i przez terapeutę (skale Luborskiego) pod koniec pierwszego wywiadu oraz po 3 i 8 tygodniach. Poziomy lipidów w surowicy będą mierzone w próbkach krwi [Agargun i in., 2004].

2. Dobór badanej populacji

   • Kryteria włączenia: pisemna świadoma zgoda, wynik DES większy niż 30 i kryteria DSM-IV dla zaburzeń dysocjacyjnych (SCID), 18-65 lat, zdolność do spełnienia wymagań badania, dobry stan zdrowia fizycznego (wywiad lekarski i badanie fizykalne). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu.
   • Kryteria wykluczenia: ciąża/laktacja, zachowania samobójcze wymagające hospitalizacji lub zaburzenie osobowości typu borderline, uzależnienie od substancji, leki psychotropowe lub obniżające poziom cholesterolu, nietolerancja lub brak odpowiedzi na badany lek, niestabilna lub niewłaściwie leczona choroba medyczna (dławica piersiowa, nadciśnienie, zastoinowa czynność serca) niepowodzenie), zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badania, udział w obecnym badaniu lub innym badaniu leku w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub dłużej zgodnie z lokalnymi wymaganiami, inhibitory i induktory cytochromu P450 3A4, bezwzględna liczba neutrofili (ANC ) równe lub mniejsze niż 1,5 x 109/L, niestabilna cukrzyca (DM) lub sprzeciw lekarza odpowiedzialnego za DM pacjenta.

3. Wycofanie przedmiotów z uczestnictwa

   • Kryteria: swobodne wycofanie pacjenta w dowolnym momencie, względy bezpieczeństwa, poważne nieprzestrzeganie protokołu, utrata pacjenta z obserwacji, opracowanie lub odkrycie kryteriów wykluczenia, liczba neutrofilów poniżej 1,0 x 109/l [Zdarzenie niepożądane (AE) specjalnie oceniane].
   • Procedury: osoby, które rezygnują, zostaną zapytane o przyczynę przerwania. Jeśli to możliwe, powinny zostać ocenione przez badacza. Badany lek zostanie zwrócony przez uczestnika.

4. Zabiegi

   • Tożsamość badanego produktu
   • Dawki i schematy leczenia kwetiapiny będą stosowane tylko wtedy, gdy pacjenci będą potrzebować leku przeciwpsychotycznego. Escitalopram (10 mg/dobę) będzie stosowany tylko wtedy, gdy pacjent potrzebuje leku przeciwdepresyjnego.

Etykiety leków są w lokalnym języku i są zgodne z lokalnymi wymogami prawnymi.

Podanie badanego i innego leku musi być odpowiednio odnotowane.

ZMIENNE WYNIKOWE

1. Zmienna pierwotna: Odsetek pacjentów, u których wystąpiła redukcja wyniku DES o 20% po 8 tygodniach.

2. Zmienne drugorzędne:

   • Zmiana wyniku DES po 3 i 8 tygodniach.
   • Zdychotomizowany wynik DES (na mniej niż 25 i równy lub większy niż 25)
   • Wynik CGI-I w 3 i 8 tygodniu
   • Barnes Akathisia i Simpson-Angus Rating Scales, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) i Montgomery-Asberg Depression Rating Scale pozycje dotyczące samobójstwa (od wartości wyjściowej do 3 i 8 tygodni)
   • Kortyzol i lipidy
   • Zdarzenia niepożądane

3. Pochodne zmienne skuteczności:

   • Korzystny wynik (co najmniej 20% redukcja punktów DES).
   • Częściowa remisja (co najmniej 15% redukcja wyników CGI).
4. Pomiary bezpieczeństwa i zmienne: Częstotliwość pracy serca i ciśnienie krwi.

METODY STATYSTYCZNE I WIELKOŚĆ PRÓBY

1. Opis analizowanych populacji:

   • Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę kwetiapiny.
   • Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT) obejmuje wszystkich pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę kwetiapiny i u których wykonano co najmniej jedną ocenę wyjściową i jedną ocenę DES po badaniu początkowym.
   • Populacja Per-Protocol (PP) jest podzbiorem populacji ITT i składa się z pacjentów, którzy nie mają poważnych naruszeń ani odchyleń od protokołu.
   • Każdy pacjent będzie reprezentował jedną obserwację.

2. Analiza statystyczna:

   • Główna zmienna: odsetek pacjentów, u których wystąpiła redukcja wyniku DES o co najmniej 20% po 8 tygodniach przy 95% przedziale ufności.
   • zmiana wyniku DES, w skalach SAS, BARS, HAM-D i Luborsky oraz w CGI-I będzie analizowana za pomocą modelu analizy kowariancji (ANCOVA).
   • Zmiany w wynikach pozycji samobójczych MADRS zostaną zilustrowane statystykami opisowymi.
   • Związek między sojuszem terapeutycznym a wynikiem klinicznym oraz między poziomami lipidów w surowicy a zachowaniami samobójczymi zostanie przeanalizowany za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami.
   • Wynik DES zostanie podzielony na mniej niż 25 i równy lub większy niż 25 i przedstawiony w tabelach częstości dla każdej wizyty.
   • Zmiany wartości z badania fizykalnego i wartości laboratoryjnych zostaną pokazane w tabelach przestawnych.
   • Zdarzenia niepożądane zostaną podsumowane i przedstawione w tabelach częstości.
3. Określenie wielkości próby: Ponieważ jest to jednoramienne, otwarte badanie pilotażowe, nie przeprowadza się żadnych formalnych obliczeń wielkości próby. W oczekiwanej wielkości próby 30 pacjentów, dla odsetka pacjentów osiągających 20% redukcję wyniku DES, przedział ufności można oszacować między -18 a +18%; wyrzuceni pacjenci zostaną zastąpieni.

ETYKA Protokół badania, w tym formularz świadomej zgody, został zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną IRB oraz przez Szwajcarski Urząd ds. Leków.

Główny badacz jest odpowiedzialny za informowanie IRB lub IEC o wszelkich zmianach w protokole zgodnie z lokalnymi wymogami.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej i jest zgodne z ICH/Dobrą Praktyką Kliniczną oraz lokalnymi wymogami prawnymi.

Świadoma zgoda: Główny badacz w każdym ośrodku zapewni uczestnikowi pełne i odpowiednie ustne i pisemne informacje na temat charakteru, celu, możliwego ryzyka i korzyści wynikających z badania. Uczestników należy również powiadomić, że mogą w dowolnym momencie przerwać badanie. Osoba badana powinna mieć możliwość zadawania pytań i dać czas na rozważenie dostarczonych informacji.

Żadne procedury ani badania specyficzne dla badania nie zostaną przeprowadzone przed podpisaniem i opatrzeniem datą świadomej zgody przez uczestnika.

Główny badacz lub badacze będą przechowywać oryginalny, podpisany formularz świadomej zgody. Osoba badana otrzyma kopię podpisanego formularza świadomej zgody.