Efawirenz (EFV) u dzieci zakażonych wirusem HIV i jednocześnie zakażonych HIV/gruźlicą (TB)

Rosnąca liczba dzieci w krajach o ograniczonych zasobach wymaga leczenia zarówno z powodu HIV, jak i gruźlicy; jednak możliwości terapii przeciwretrowirusowej (ART), która jest kompatybilna z równoczesną terapią przeciwgruźliczą zawierającą ryfampinę, są ograniczone. W rezultacie leczenie pacjentów z koinfekcją HIV/TB pozostaje trudne ze względu na liczne interakcje lekowe, bardzo duże obciążenie tabletkami, nakładające się toksyczności i możliwą rekonstytucję immunologiczną wpływającą na wyniki leczenia.

Stosowanie EFV u dorosłych i starszych dzieci umożliwiło im utrzymanie szkieletu nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) podczas leczenia gruźlicy, w tym ryfampicyny. U młodszych dzieci z koinfekcją TB/HIV zalecanym leczeniem pierwszego rzutu jest trójnukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI). Jednak wykazano, że ten schemat jest mniej skuteczny niż schemat oparty na EFV plus NNRTI. Ponadto schematy potrójnego NRTI w warunkach ograniczonych zasobów są kosztowne i mają ograniczone dane u pacjentów z gruźlicą, a monitorowanie reakcji nadwrażliwości związanych z lekiem jest trudne. Wszystkie te czynniki sprawiają, że EFV jest atrakcyjnym środkiem do stosowania u pacjentów pediatrycznych zakażonych wirusem HIV z koinfekcją gruźlicy i bez gruźlicy. Badanie to oceni bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę (PK) EFV podawanego w postaci otwartych kapsułek pacjentom pediatrycznym w wieku poniżej 3 lat, z towarzyszącą terapią przeciwgruźliczą zawierającą ryfampicynę lub bez niej. W badaniu tym zbadane zostaną również polimorfizmy genetyczne, w tym CYP 2B6, aby pomóc w ustaleniu wytycznych dotyczących dawkowania.

To badanie będzie obejmowało dwie kohorty, które zostaną zarejestrowane w tym samym czasie. Kohorta I, krok 1, włączy niemowlęta zakażone wirusem HIV bez koinfekcji gruźlicą, które kwalifikują się do rozpoczęcia ART. Kohorcie I, Etap 1 będzie podawany EFV przez okres do 24 tygodni. Dawka EFV w Kohorcie I, Etap 1, będzie wynosić od 50 mg do 600 mg raz dziennie, w zależności od masy ciała i genotypu CYP 2B6.

Uczestnicy kohorty I etapu 1, u których rozwinie się gruźlica lub gruźliczy zespół rekonstytucji immunologicznej (IRIS) i wymagają leczenia przeciwgruźliczego, będą mogli zostać włączeni do kohorty I etapu 2, w której otrzymają terapię przeciwgruźliczą zawierającą ryfampicynę oraz wyższą dawkę EFV (50 mg do 800 mg), aby uwzględnić przewidywany wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę EFV. Jeśli uczestnicy Kohorty I, Etap 2 wymagają więcej niż 24 tygodni terapii przeciwgruźliczej i nie są w stanie uzyskać kapsułek EFV ze źródeł krajowych, mogą pozostać w badaniu dłużej niż 24 tygodnie do momentu przerwania terapii przeciwgruźliczej, do Czas trwania badania 36 tygodni.

Uczestnikami Kohorty II będą niemowlęta z koinfekcją HIV/TB, które kwalifikują się do ART i były leczone i tolerowane przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania schemat leczenia przeciwgruźliczego zawierający ryfampinę. Uczestnicy Kohorty II będą obserwowani podczas przyjmowania terapii przeciwgruźliczej zawierającej ryfampinę i EFV przez 24 tygodnie; uczestnicy, którzy po zakończeniu badania nie byli w stanie uzyskać kapsułek EFV ze źródeł krajowych, mogą pozostać w badaniu do czasu przerwania terapii przeciwgruźliczej, maksymalnie przez 36 tygodni trwania badania. Szacuje się, że 10 do 20 z tych uczestników z Kohorty II będzie obserwowanych co 4 tygodnie podczas badania i będzie otrzymywać EFV aż do zakończenia leczenia gruźlicy (do 36 tygodni trwania badania).

Uczestnicy obu kohort zostaną podzieleni na straty w zależności od wieku. Jedno rozwarstwienie obejmie dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 24 miesięcy, a drugie rozwarstwienie obejmie dzieci w wieku od 24 miesięcy do poniżej 36 miesięcy. Następnie uczestnicy zostaną dalej podzieleni według polimorfizmów genotypu cytochromu P450, w tym CYP 2B6. Wszyscy uczestnicy otrzymają schemat ART oparty na EFV z użyciem kapsułki EFV i dwóch NRTI (wybranych przez badacza ośrodka). Kapsułki EFV zostaną otwarte w niewielkiej ilości kompatybilnego, znanego i dostępnego lokalnie pokarmu lub płynu (np. mleko modyfikowane, odciągnięte mleko matki, rozgnieciony banan).

Wizyty studyjne odbędą się podczas badań przesiewowych, przy wejściu oraz w 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 i 24 tygodniu; niektórzy uczestnicy mogą nadal odbywać wizyty co 4 tygodnie od tygodnia 24 do tygodnia 36. Podczas większości wizyt uczestnicy przechodzą badanie fizykalne, podają historię medyczną oraz pobierają krew i mocz. Na niektórych wizytach zostaną przygotowane suszone plamy krwi (DBS) i przechowywane będą próbki osocza. Wizyta w 2. tygodniu będzie również polegać na intensywnym pobieraniu próbek PK, podczas których krew zostanie pobrana przed przyjęciem dawki EFV oraz 2, 4, 8, 12 i 24 godziny po podaniu dawki. Indywidualne dostosowania dawki mogą być dokonywane na podstawie wyników wizyty w tygodniu 2.