Markery dysfunkcji rozkurczowej spowodowanej stresem oksydacyjnym (ODDS)

Tło

Wstęp:

Częstość występowania zastoinowej niewydolności serca (CHF) znacznie wzrasta. W latach 1971-1994 surowy wskaźnik hospitalizacji z powodu niewydolności serca wzrósł z 8,2 do 33,8 na 1000, co sugeruje wyraźny wzrost częstości występowania tego schorzenia.1,2 Ponadto dane z badania Framingham sugerują, że zapadalność na CHF podwaja się z każdą kolejną dekadą życia po 45,2 roku życia. Około 43% osób z CHF ma prawidłową funkcję skurczową lub rozkurczową niewydolność serca.3 Występowanie rozkurczowej niewydolności serca jest częstsze u kobiet oraz osób z nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, otyłością i cukrzycą i wiąże się ze znacznym wzrostem śmiertelności.

Rozkurczowa niewydolność serca i dysfunkcja rozkurczowa są częstymi zaburzeniami, charakteryzującymi się opóźnioną relaksacją komór i zwiększoną sztywnością rozkurczową przy braku dysfunkcji skurczowej. Tlenek azotu (NO•) może brać udział w patofizjologii tych zaburzeń, jak również wielu innych procesów. W tkance obwodowej NO jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, wytwarzanym przez komórki śródbłonka i uważa się, że pośredniczy w relaksacji naczyń w odpowiedzi na acetylocholinę, bradykininę i substancję P. W wielu badaniach na modelach zwierzęcych śródbłonkowa produkcja NO• nieproporcjonalnie poprawia czynność rozkurczową lewej komory bez istotny wpływ na wczesny rozwój ciśnienia skurczowego. Zostało to wykazane w mięśniach brodawkowatych fretek w odpowiedzi na substancję P i podsumowane w modelach mysich przy użyciu analogu cGMP jako substytutu NO•.

Zarówno dysfunkcja rozkurczowa, jak i rozkurczowa niewydolność serca są ściśle związane z nadciśnieniem tętniczym. Ostatnio zaobserwowaliśmy zwiększony stres oksydacyjny i zmniejszoną dostępność NO• w mysim modelu, u którego rozwinęła się dysfunkcja rozkurczowa. W szczególności u myszy z nadciśnieniem indukowanym dezoksykortykosteronem, u których rozwija się dysfunkcja rozkurczowa, istnieją dowody na dysfunkcję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), której można zapobiec przez dodanie zredukowanego kofaktora, tetrahydrobiopteryny (BH4). Powszechnie wiadomo, że nadciśnienie jest związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym i utlenianiem BH4. Gdy BH4 ulega utlenieniu, eNOS przestaje wytwarzać NO•. Uważamy, że gdy dzieje się to w mięśniu sercowym, brak sercowego NO• powoduje dysfunkcję rozkurczową, którą można leczyć suplementacją BH4. Następstwem tej hipotezy jest to, że ludzie z dysfunkcją rozkurczową będą bardziej utlenieni niż osoby kontrolne dopasowane pod względem przypadku bez dysfunkcji rozkurczowej (ryc. 1).

Istnieje kilka sposobów pomiaru stresu oksydacyjnego u ludzi. Do najwygodniejszych i najmniej inwazyjnych należy pomiar nadtlenków lipidów (pochodnych reaktywnych metabolitów tlenu, dROM), izoprostanów oraz wskaźników utlenionego i zredukowanego glutationu. Glutation jest ważnym przeciwutleniaczem w fazie wodnej i niezbędnym kofaktorem enzymów antyoksydacyjnych. Zapewnia ochronę przed endogennymi rodnikami tlenowymi. Ponieważ glutation może występować w postaci utlenionej i zredukowanej, może służyć jako bufor dla zwiększonego stresu oksydacyjnego. Co więcej, względne ilości tych dwóch form są odzwierciedleniem stanu oksydacyjnego człowieka. Niedawno przedłożyliśmy manuskrypt pokazujący, że możemy skutecznie mierzyć stres oksydacyjny we krwi pacjentów i że ten pomiar różnicuje osoby z migotaniem przedsionków, nieprawidłowym rytmem serca, w przypadku którego istnieje coraz więcej dowodów na to, że stres oksydacyjny odgrywa rolę .

Cele:

Na podstawie powyższej dyskusji stawiamy hipotezę, że pacjenci z dysfunkcją rozkurczową będą wykazywać wyższy poziom stresu oksydacyjnego we krwi niż grupa kontrolna dopasowana pod względem przypadku. Zostanie to przetestowane poprzez porównanie markerów stresu oksydacyjnego z krwi pacjentów z dysfunkcją rozkurczową i bez niej. Projekt badania będzie formatem kliniczno-kontrolnym z grupami kontrolnymi dobranymi pod względem wieku (według dekady), palenia tytoniu i cukrzycy. Jeśli hipoteza jest prawdziwa, może to prowadzić do nowych, skuteczniejszych metod leczenia dysfunkcji rozkurczowej serca.