Bezpieczeństwo, farmakodynamika i farmakokinetyka powtarzanej dawki GSK2136525 w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Kryteria przyjęcia:

• Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
• Kobiety z: a. niezdolność do zajścia w ciążę zdefiniowana jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i estradiolu <40 pg/ml (<140 pmol/L) jest potwierdzeniem]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji opisanych w części 8.1, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji. B. w wieku rozrodczym i zgadza się na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w punkcie 8.1 protokołu przez odpowiedni okres czasu, aby w wystarczającym stopniu zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem dawki i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w punkcie 8.1 protokołu. To kryterium musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do co najmniej 60 dni po ostatniej dawce.
• Wskaźnik masy ciała w zakresie 18,5 - 35 kg/m2 włącznie.
• Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody oraz chętny i zdolny do przestrzegania procedur określonych w protokole.
• 12-odprowadzeniowe EKG podczas badania przesiewowego przed badaniem mierzone w trzech powtórzeniach, które zdaniem głównego badacza lub wyznaczonego lekarza nie wykazuje nieprawidłowości zagrażających bezpieczeństwu tego badania. QTcB < 450 ms; lub QTc < 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa.
• Pacjent ma rozpoznanie RZS zgodnie z poprawionymi kryteriami z 1987 r. Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego.
• Podmiot uzyskał pozytywny wynik testu na obecność czynnika reumatoidalnego.
• Pacjent ma czynną chorobę z co najmniej 3 obrzękniętymi i 3 bolesnymi stawami, sztywnością stawów wczesnoporannych trwającą ≥ 30 minut i stężeniem CRP w surowicy >5 mg/l (3 z 4) podczas badania przesiewowego.
• Podmiot ma klasę funkcjonalną ACR I-III.
• Osobnik ma utrzymującą się aktywność choroby pomimo terapii co najmniej jednym DMARD.
• Pacjent nie otrzymywał wcześniej otelixizumabu ani żadnego innego przeciwciała monoklonalnego anty-CD3, np. OKT3 (muromonab lub Orthoclone), ChAglyCD3 lub hOKT3γ1 (ala ala) i jest skłonny powstrzymać się od stosowania takiego przeciwciała przez 2 lata po ostatnim dawki badanego leku, chyba że zostaną zaproszeni do udziału w ewentualnych przyszłych badaniach z otelixizumabem.
• W przypadku przyjmowania metotreksatu pacjent musi przyjmować metotreksat przez co najmniej 12 tygodni i przyjmować stałą dawkę metotreksatu (7,5-25 mg/tydzień) przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem dawki i być gotowym pozostać na tej dawce do 12 tygodni po ostatniej dawce badanego produktu w tym badaniu, chyba że zmiana jest wymagana do klinicznego zarządzania aktywnością choroby lub bezpieczeństwa.
• Jeśli przyjmuje się sulfasalazynę, pacjent musi przyjmować sulfasalazynę przez co najmniej 12 tygodni i przyjmować stabilną dawkę zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i być gotowym do pozostania na tej dawce przez co najmniej 12 tygodni po ostatniej dawce badanego leku, chyba że zmiana jest wymagana do klinicznego zarządzania aktywnością choroby lub bezpieczeństwa.
• Jeśli przyjmuje się leflunomid, pacjent musi otrzymywać ten DMARD przez co najmniej 6 miesięcy przed podaniem otelixizumabu, a dawka DMARD była stabilna w ramach lokalnych wytycznych dotyczących leczenia przez 12 tygodni przed podaniem badanego leku.
• Pacjenci przyjmujący glikokortykosteroidy, np. prednizolonu (≤10 mg/dobę), musi stosować stałe schematy dawkowania przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i być chętnym do pozostania na tym schemacie przez co najmniej 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Stosowanie PRN jest dopuszczalne w przypadku NLPZ i inhibitorów COX-2 w ramach lokalnych wytycznych dotyczących leczenia.
• Pacjent jest seropozytywny w kierunku EBV z <10 000 kopii EBV DNA na 106 limfocytów (qPCR) lub seronegatywny bez objawów ostrego zakażenia EBV (bezobjawowy, ujemny poziom EBV IgM i miano wirusa EBV <10 000 na 106 limfocytów).
• Uczestnik nie ma aktualnie ani w przeszłości nowotworu złośliwego innego niż rak skóry niebędący czerniakiem (u pacjenta wystąpiło mniej niż 5 przypadków raka skóry niebędącego czerniakiem, a ostatni przypadek nie może mieć miejsca w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania).

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z historią znaczącego zajęcia ogólnoustrojowego wtórnego do RZS (np. zapalenie naczyń, zwłóknienie płuc lub zespół Felty'ego).
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C przed badaniem w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego; aktualna lub przewlekła historia chorób wątroby.
• Pacjent ma pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność narkotyków/alkoholu przed badaniem. Minimalna lista narkotyków, które zostaną przebadane, obejmuje amfetaminy, barbiturany, kokainę, opiaty, kannabinoidy i benzodiazepiny.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Pozytywny test EIA na kiłę.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania określona jako: średnie tygodniowe spożycie powyżej 21 jednostek lub średnie dzienne spożycie powyżej 3 jednostek (mężczyźni) lub określone jako średnie tygodniowe spożycie powyżej 14 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 2 jednostki (kobiety). Jedna jednostka odpowiada półlitrowemu (220 ml) piwa lub 1 (25 ml) miarce spirytusu lub 1 kieliszkowi (125 ml) wina.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub planuje przyjmować jakikolwiek badany lek przez planowany czas udziału w badaniu (6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku).
• Wcześniejsza lub obecna ekspozycja na leki przeciwreumatyczne niszczące komórki biologiczne, w tym badane związki (np. anty-CD11a, anty-CD-20, anty-CD22, anty-BLyS/BAFF, anty-CD3, anty-CD5, anty-CD52).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub GSK Medical Monitor jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Samice w ciąży określone na podstawie dodatniego wyniku testu hCG (w surowicy lub moczu) podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki lub samice w okresie laktacji.
• Osobnik obecnie otrzymuje lub otrzymał biologiczną terapię przeciwreumatyczną w następujących określonych okresach poprzedzających dawkowanie: W ciągu 4 tygodni: glukokortykoid, o ile nie jest podawany w dawkach równoważnych ≤10 mg prednizolonu/dzień; Domięśniowy. lub dożylnie kortykosteroidy; Żywe/atenuowane szczepionki; cyklosporyna; Etanercept, w ciągu 8 tygodni: rytuksymab; infliksymab; Adalimumab lub inna podskórna terapia anty-TNF/TNF-Rc; Anakinrę; Abatacept; tocilizumab; Certolizumab, w ciągu 24 tygodni: Terapia przeciwnowotworowa (np. środki alkilujące, antymetabolity, analogi puryn, przeciwciała monoklonalne).
• Pacjent otrzymał immunizację szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub wymaga szczepionki w ciągu 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Liczba limfocytów CD4+ poza zakresem 0,53 - 1,76 × 109/l podczas badania przesiewowego.
• Pacjent miał znaczącą infekcję ogólnoustrojową w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (np. infekcja wymagająca hospitalizacji, poważnej operacji lub dożylnego podania antybiotyków w celu ustąpienia); inne infekcje, np. zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, miejscowe zapalenie tkanki łącznej, kandydoza lub infekcje dróg moczowych, muszą być indywidualnie oceniane przez badacza pod kątem tego, czy są one wystarczająco poważne, aby uzasadniać wykluczenie).
• Osobnik otrzymał kurs doustnych antybiotyków w ciągu 2 tygodni od pierwszego dnia podawania.
• Historia nawracających lub przewlekłych infekcji.
• Podmiot miał splenektomię.
• Pacjenci z przesiewowym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej sugerującym gruźlicę bez dokumentacji odpowiedniego leczenia gruźlicy zostaną wykluczeni. Badania przesiewowe w kierunku utajonej gruźlicy za pomocą śródskórnego wstrzyknięcia tuberkuliny (np. test Mantoux lub równoważny) należy przeprowadzić zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Wyniki skórnego odczynu tuberkulinowego należy oceniać zgodnie z kryteriami dla osób z obniżoną odpornością. Pacjenci z dodatnim wynikiem skórnej próby tuberkulinowej powinni zostać wykluczeni, jeśli badacz uzna, że ​​pacjent jest narażony na ryzyko utajonego zakażenia gruźlicą.
• Pacjent przeszedł jakąkolwiek poważną operację chirurgiczną w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem formularza zgody lub planuje poddać się takiej operacji w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową i/lub mózgowo-naczyniową, w tym między innymi: Udar lub przemijający atak niedokrwienny w wywiadzie; Czynna, niestabilna choroba niedokrwienna serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu roku od badania przesiewowego; Każda operacja kardiochirurgiczna, w tym przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa lub operacja pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu roku przed badaniem przesiewowym; niestabilna dławica piersiowa; Klinicznie istotna arytmia lub wada zastawkowa serca w ciągu ostatniego roku; Zastoinowa niewydolność serca z objawami klasy II do IV według New York Heart Association. Dopuszczalna jest klasa I; Nieleczone nadciśnienie z ciśnieniem skurczowym większym niż 160 mm Hg i/lub ciśnieniem rozkurczowym większym niż 95 mm Hg.
• Predyspozycje do choroby zakrzepowo-zatorowej lub incydentu zakrzepowo-zatorowego (z wyłączeniem powierzchownych) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Niekontrolowane stany medyczne: Istotny współistniejący, niekontrolowany stan medyczny, w tym między innymi choroby nerek, wątroby, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, hormonalne, płucne, neurologiczne, mózgowe, psychiatryczne lub objawy choroby demielinizacyjnej.
• Dodatni wynik testu PCR w osoczu/białych krwinkach wirusa JC (JCV) (w obu przedziałach).
• Uczestnik znajduje się w stanie lub sytuacji, która w ocenie badacza może spowodować, że uczestnik nie będzie mógł lub nie będzie chciał uczestniczyć w procedurach badawczych lub ukończyć wszystkich zaplanowanych ocen.
• Pacjent ma klinicznie istotne nieprawidłowe wartości laboratoryjne podczas okresu przesiewowego, inne niż te spowodowane RZS. Wartości nieprawidłowe są dopuszczalne, jeśli po ponownym badaniu nieprawidłowość została usunięta (ALT <2xGGN, AST <2xGGN).