Sicurezza, farmacodinamica e farmacocinetica della dose ripetuta di GSK2136525 nell'artrite reumatoide

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 ei 75 anni compresi.
• Soggetti di sesso femminile di: a. potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 mIU/ml ed estradiolo <40 pg/ml (<140 pmol/L) è confermato]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nella Sezione 8.1 se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo. B. Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1 del protocollo per un periodo di tempo appropriato per ridurre al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione per almeno 2 settimane prima della somministrazione e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1 del protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 60 giorni dopo l'ultima dose.
• Indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 35 kg/m2 inclusi.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e disposti e in grado di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Un ECG a 12 derivazioni allo screening pre-studio misurato in triplicato, che secondo l'opinione del ricercatore principale o del medico designato non presenta anomalie che compromettano la sicurezza in questo studio. QTcB < 450 ms; o QTc < 480 msec in soggetti con blocco di branca.
• Il soggetto ha una diagnosi di RA secondo i criteri rivisti del 1987 dell'American College of Rheumatology.
• Il soggetto risulta positivo al fattore reumatoide.
• - Il soggetto ha una malattia attiva con almeno 3 articolazioni gonfie e 3 dolenti, rigidità articolare mattutina ≥ 30 minuti e una CRP sierica> 5 mg/L (3 su 4) allo screening.
• Il soggetto ha classe funzionale ACR I-III.
• Il soggetto ha un'attività di malattia persistente nonostante la terapia con almeno un DMARD.
• Il soggetto non ha ricevuto in precedenza otelixizumab o qualsiasi altro anticorpo monoclonale anti-CD3, ad es. OKT3 (muromonab o Orthoclone), ChAglyCD3 o hOKT3γ1 (ala ala) ed è disposto ad astenersi dall'utilizzare tali anticorpi per 2 anni dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio a meno che non venga invitato a partecipare a possibili studi futuri con otelixizumab.
• Se sta assumendo metotrexato, il paziente deve aver assunto metotrexato per almeno 12 settimane ed essere in una dose stabile di metotrexato (7,5-25 mg/settimana) per almeno quattro settimane prima della somministrazione ed essere disposto a continuare su questo fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in questo studio, a meno che non siano necessarie modifiche per la gestione clinica dell'attività o della sicurezza della malattia.
• Se viene assunta sulfasalazina, il paziente deve aver assunto sulfasalazina per almeno 12 settimane ed essere a una dose stabile entro le linee guida di trattamento locali per almeno 4 settimane prima della somministrazione ed essere disposto a rimanere su questa dose per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a meno che non siano necessarie modifiche per la gestione clinica dell'attività o della sicurezza della malattia.
• Se si sta assumendo leflunomide, il paziente deve aver ricevuto questo DMARD per almeno 6 mesi prima della somministrazione di otelixizumab e la dose del DMARD è stata una dose stabile all'interno delle linee guida di trattamento locali per 12 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Pazienti che assumono glucocorticoidi, ad es. prednisolone (≤10 mg/die), deve essere in regime di dosaggio stabile per almeno 4 settimane prima della somministrazione ed essere disposto a rimanere in questo regime per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• L'uso di PRN è accettabile per i FANS e gli inibitori della COX-2 all'interno delle linee guida di trattamento locali.
• Il soggetto è sieropositivo per EBV con <10.000 copie di EBV DNA per 106 linfociti (qPCR) o sieronegativo senza evidenza di infezione acuta da EBV (asintomatico, EBV IgM negativo e carica virale EBV <10.000 per 106 linfociti).
• - Il soggetto non ha tumori maligni attuali o precedenti, diversi dal cancro della pelle non melanoma (il soggetto deve aver avuto meno di 5 occorrenze di cancro della pelle non melanoma e l'ultima occorrenza non deve essere entro 3 mesi dall'ingresso nello studio).

Criteri di esclusione:

• Soggetti con una storia di significativo coinvolgimento sistemico secondario ad AR (ad es. vasculite, fibrosi polmonare o sindrome di Felty).
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening; storia attuale o cronica di malattia del fegato.
• Il soggetto ha uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. Un elenco minimo di droghe che verranno esaminate include anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, cannabinoidi e benzodiazepine.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Un test EIA positivo per la sifilide.
• Storia di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come: un'assunzione settimanale media superiore a 21 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 3 unità (maschi), o definita come un'assunzione settimanale media superiore a 14 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 2 unità (femmine). Un'unità equivale a mezza pinta (220 ml) di birra o 1 misurino (25 ml) di alcolici o 1 bicchiere (125 ml) di vino.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( qualunque sia il più lungo) o che intenda assumere qualsiasi farmaco sperimentale per la durata pianificata della partecipazione allo studio (6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio).
• Pregressa o attuale esposizione a terapie antireumatiche che riducono le cellule biologiche, inclusi composti sperimentali (ad es. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Donne in gravidanza come determinato dal test hCG positivo (siero o urina) allo screening o prima della somministrazione, o donne in allattamento.
• Il soggetto sta attualmente ricevendo o ha ricevuto una terapia biologica antireumatica nei seguenti periodi specificati prima della somministrazione: Entro 4 settimane: glucocorticoidi a meno che non siano somministrati in dosi equivalenti a ≤10 mg di prednisolone/die; Intramuscolare. o i.v. corticosteroidi; Vaccinazioni vive/attenuate; Ciclosporina; Etanercept, entro 8 settimane: Rituximab; Infliximab; Adalimumab o altra terapia sottocutanea anti-TNF/TNF-Rc; Anakinra; Abatacept; Tocilizumab; Certolizumab, entro 24 settimane: terapia antitumorale (ad es. agenti alchilanti, antimetaboliti, analoghi delle purine, anticorpi monoclonali).
• - Il soggetto ha ricevuto l'immunizzazione con un vaccino entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o richiede un vaccino entro 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Una conta dei linfociti CD4+ al di fuori dell'intervallo di 0,53 - 1,76 × 109/L durante lo screening.
• - Il soggetto ha avuto un'infezione sistemica significativa durante le 6 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio (ad es. infezione che richiede ricovero in ospedale, intervento chirurgico importante o antibiotici EV per essere risolta); altre infezioni, ad esempio bronchite, sinusite, cellulite localizzata, candidosi o infezioni del tratto urinario, devono essere valutate caso per caso dallo sperimentatore in merito alla loro gravità tale da giustificare l'esclusione).
• Il soggetto ha ricevuto un ciclo di antibiotici orali entro 2 settimane dalla somministrazione del primo giorno.
• Storia di infezione ricorrente o cronica.
• Il soggetto ha subito una splenectomia.
• Saranno esclusi i soggetti con una radiografia del torace di screening indicativa di tubercolosi senza documentazione di un adeguato trattamento della tubercolosi. Lo screening per l'infezione tubercolare latente mediante iniezione intradermica di tubercolina (ad esempio il test di Mantoux o equivalente) deve essere condotto in conformità con le linee guida locali. I risultati del test cutaneo alla tubercolina devono essere valutati secondo i criteri per i soggetti immunocompromessi. I soggetti con test positivo per la tubercolina cutanea devono essere esclusi se lo sperimentatore ritiene che il paziente sia a rischio di infezione tubercolare latente.
• - Il soggetto è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico importante nelle 8 settimane precedenti la firma del modulo di consenso o ha pianificato di sottoporsi a tale intervento chirurgico entro i 3 mesi successivi all'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Ha una malattia cardiovascolare e/o cerebrovascolare clinicamente significativa, inclusi, ma non limitati a: Storia precedente di ictus o attacco ischemico transitorio; Cardiopatia coronarica attiva e instabile negli ultimi 6 mesi; Infarto miocardico documentato entro un anno dallo screening; Qualsiasi intervento chirurgico cardiaco inclusa l'angioplastica coronarica transluminale percutanea o l'intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico entro un anno prima dello screening; Angina instabile; Aritmia clinicamente significativa o cardiopatia valvolare nell'ultimo anno; Insufficienza cardiaca congestizia con sintomi di Classe da II a Classe IV della New York Heart Association. La classe I è accettabile; Ipertensione non trattata, con pressione sistolica superiore a 160 mm Hg e/o pressione diastolica superiore a 95 mm Hg.
• Predisposizione alla malattia tromboembolica o evento tromboembolico (escluso superficiale) negli ultimi 12 mesi.
• Condizioni mediche incontrollate: condizione medica concomitante significativa e non controllata inclusa, ma non limitata a, malattie psichiatriche renali, epatiche, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o evidenza di malattia demielinizzante.
• PCR positiva per virus JC plasma/globuli bianchi (JCV) (entrambi i compartimenti).
• Il soggetto presenta una condizione o una situazione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rendere il soggetto incapace o non disposto a partecipare alle procedure dello studio oa completare tutte le valutazioni programmate.
• Il soggetto presenta valori di laboratorio anomali clinicamente significativi durante il periodo di screening, diversi da quelli dovuti all'AR. I valori anomali sono consentiti se, dopo un nuovo test, l'anomalia è stata risolta (ALT <2xULN, AST <2xULN).