Atorwastatyna w rozstrzeni oskrzeli u pacjentów z Pseudomonas Aeruginosa

TŁO I RACJONALNE BADANIA Rozstrzenie oskrzeli jest przewlekłą, wyniszczającą chorobą układu oddechowego. Pacjenci cierpią z powodu codziennego kaszlu, nadmiernej produkcji plwociny i nawracających infekcji klatki piersiowej z powodu stanu zapalnego i trwale uszkodzonych dróg oddechowych. Jest to powszechne z częstością występowania w Szkocji od 1 na 1000 do 1 na 10 000. Ponad 600 pacjentów w Edynburgu jest monitorowanych w ramach opieki specjalistycznej. Często korzystają z zasobów podstawowej i wtórnej opieki zdrowotnej poprzez konsultacje, wizyty na pogotowiu ratunkowym i przyjęcia do szpitali. Obciążenia ekonomiczne są ogromne – same przyjęcia do szpitala z powodu rozstrzeni oskrzeli kosztowały NHS Lothian w zeszłym roku nieco ponad 1 milion funtów.

OGRANICZENIA LECZENIA Obecnie dostępnych jest niewiele długoterminowych metod leczenia opartych na dowodach. Długotrwałe stosowanie antybiotyków jest wykonalną opcją, ale wraz z rosnącymi problemami związanymi z opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe i skutkami ubocznymi, w szczególności Clostridium difficile i Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA), istnieje międzynarodowe dążenie do ograniczenia stosowania antybiotyków. Istnieje pilna potrzeba opracowania nowych metod leczenia bez antybiotyków.

Statyny jako potencjalne nowe nieantybiotykowe leczenie rozstrzeni oskrzeli Nadmierne neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych jest główną cechą rozstrzeni oskrzeli. To paradoksalnie zarówno sprzyja kolonizacji bakteryjnej, jak i utrwala uszkodzenie dróg oddechowych, tworząc błędne koło kolonizacji bakteryjnej i stanu zapalnego.1-3

Wykazano, że statyny mają silne działanie przeciwzapalne.4-6 W modelach zwierzęcych statyny mogą zmniejszać rekrutację neutrofilów do płuc objętych stanem zapalnym i zmniejszać aktywność proteaz.7 Wykazano, że leczenie statynami zmniejsza przyleganie komórek nabłonka i inwazję Streptococcus pneumoniae in vitro, co sugeruje rolę statyn w zapobieganiu kolonizacji bakteryjnej.8 U zdrowych osób kontrolnych narażonych na lipopolisacharyd w celu wywołania ostrego zapalenia płuc, wstępne leczenie symwastatyną zmniejszyło gromadzenie się neutrofili w płucach i zahamowało produkcję mieloperoksydazy, czynnika martwicy nowotworu-alfa, metaloproteinaz macierzy i białka C-reaktywnego.9 Zaobserwowano również wzrost apoptozy neutrofilów, co sugeruje, że statyny mogą pomóc w wyleczeniu stanu zapalnego w drogach oddechowych.10

HIPOTEZA BADAWCZA Postawiliśmy hipotezę, że długotrwałe leczenie statyną poprawi objawy pacjentów dzięki działaniu przeciwzapalnemu. Korzystny wpływ na objawy pacjenta (kaszel, objętość plwociny, obciążenie bakteryjne, czynność dróg oddechowych, tolerancja wysiłku, częstość zaostrzeń i jakość życia związana ze zdrowiem) będzie wynikał ze zmniejszenia neutrofilowego zapalenia dróg oddechowych.

Planowane badanie

• Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe, mające na celu ocenę skuteczności leczenia atorwastatyną u pacjentów z klinicznie istotnym rozstrzeniem oskrzeli.
• Nie przeprowadzono wcześniej takiego badania (wyszukiwanie PUBMED „statyny” i „rozstrzenie oskrzeli” 18 marca 2010 r. – brak odpowiednich artykułów).
• Jest to wyjątkowe badanie potwierdzające zasadność, oceniające nowe leczenie bez antybiotyków, które może przynieść korzyści wszystkim pacjentom z klinicznie istotnym rozstrzeniem oskrzeli, bez profilu skutków ubocznych długotrwałego stosowania antybiotyków.

• Po przeprowadzeniu tego badania potwierdzającego zasadność naszym celem jest zaprojektowanie dużego, wieloośrodkowego badania oceniającego długoterminowe stosowanie statyn jako nowego leczenia.

  1. Stockley RA i in. Aktywność elastolityczna plwociny i jej związek z ropnością i czynnością płuc u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli. Klatka piersiowa 1984;39(6):408-413.
  2. Hill AT i in. Związek między obciążeniem bakteryjnym dróg oddechowych a markerami zapalenia dróg oddechowych u pacjentów ze stabilnym przewlekłym zapaleniem oskrzeli. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Zapalenie: miecz obosieczny – model rozstrzeni oskrzeli. Cole PJ. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM i in. Poziomy białka C-reaktywnego i wyniki po terapii statynami. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M i in. Statyny i sepsa: wiele modyfikacji na wielu poziomach. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statyny nie tylko obniżają poziom cholesterolu. Lancet 1996;348:1079-82.
  7. Fessler MB i in. Rola reduktazy koenzymu HMG A w zapaleniu płuc i obronie gospodarza. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. Rosch JW i in. Statyny chronią przed piorunującą infekcją pneumokokową i toksycznością cytolizyny w mysim modelu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M i in. Symwastatyna zmniejsza zapalenie płuc wywołane przez lipopolisacharydy u zdrowych ochotników. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. Watt AP i in. Apoptoza neutrofili, mediatory prozapalne i liczba komórek w rozstrzeniach oskrzeli. Klatka piersiowa 2004;59(3):231-6.