Perfuzja - Ciśnienie - Próba kreatyniny (PPC)

1. Wstęp:

   Czynność nerek i kardiochirurgia

   Upośledzona czynność nerek jest dobrze znanym powikłaniem operacji kardiochirurgicznych i występuje u nawet 30% pacjentów, w zależności od definicji ostrego uszkodzenia nerek (AKI). Dokładne mechanizmy patofizjologiczne nie są znane, jednak jest całkiem oczywiste, że AKI nie jest inicjowana przez jeden szkodliwy czynnik, ale wydaje się być wynikiem różnych połączonych czynników. Znane czynniki ryzyka rozwoju pooperacyjnego AKI to niewydolność serca, słaba frakcja wyrzutowa, płeć, przewlekła obturacyjna choroba płuc, cukrzyca insulinozależna (IDDM), wcześniejsza operacja serca, ostry zabieg chirurgiczny, złożoność operacji, przedoperacyjne stężenie kreatyniny i wydłużony czas trwania perfuzja pozaustrojowa. Te powiązania niekoniecznie są przyczynowe. Nie jest zaskakujące, że podostra operacja ciężkiego zwężenia zastawki aortalnej u pacjenta z przedoperacyjnym słabym krążeniem i nieznacznie podwyższoną S-kreatyniną powoduje pooperacyjne upośledzenie funkcji nerek. Jednak stwierdzenie, że operacja kardiochirurgiczna jest przyczyną AKI, nie jest uzasadnione.

   Do rozwoju AKI prawdopodobnie przyczynia się kilka czynników okołooperacyjnych. Perfuzja nerkowa i dostarczanie tlenu mogą być zmniejszone (niedociśnienie, brak pulsacyjnego przepływu podczas krążenia pozaustrojowego (ECC), farmakologiczne środki wazoaktywne, znieczulenie), ryzyko zatorów, ogólna reakcja zapalna, bezpośrednie nefrotoksyny (wolna hemoglobina, wolne rodniki, gentamycyna itp.) i hemodylucja. Obecna wiedza jest ograniczona, a ogólny wgląd w perfuzję regionalną podczas perfuzji pozaustrojowej (serce-płuco-maszyna) jest bardzo skąpy.

   Istnieją jednak wytyczne dotyczące przepływu i ciśnienia krwi podczas ECC, ale są one oparte na danych empirycznych, które są kontrowersyjne i różnią się w zależności od ośrodka.

   Główny nacisk położono na regionalną perfuzję mózgową i możliwości zmniejszenia częstości powikłań mózgowych po operacjach kardiochirurgicznych. Zainteresowanie to można łatwo wytłumaczyć oczywistymi katastrofalnymi skutkami dla pacjenta w postaci śpiączki, niedowładu połowiczego czy poważnych dysfunkcji poznawczych. Konsekwencje AKI są mniej oczywiste, jednak istnieje bezpośredni i silny związek między umiarkowanie podwyższonym pooperacyjnym poziomem kreatyniny, zmniejszonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) i śmiertelnością w ciągu 30 dni jako przeżycia długoterminowego.

   Niedawna analiza funkcji nerek pacjentów z przeszczepionym płucem w naszym oddziale po zastosowaniu ECC wykazała, że ​​GFR uległ znacznemu zmniejszeniu o 40% 14 dni po operacji. Ponadto wykazano, że to upośledzenie jest nieodwracalne.

   Wiadomo, że cyklosporyna A jest długotrwała nefrotoksyczna, ale trudno to wytłumaczyć obserwowanym zmniejszeniem GFR po 14 dniach, co musi wynikać z łącznego wpływu urazu chirurgicznego/anestezjologicznego, cyklosporyny i działań niepożądanych antybiotyków, leków przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych i leczenie immunosupresyjne.

   Dane z naszego wewnętrznego prospektywnego rejestru wskazują na rosnącą częstość występowania powikłań nerkowych u pacjentów. W 2008 roku czasowe dializy były konieczne u 7% pacjentów (76/1130), a u 19% pacjentów obserwowano pooperacyjny wzrost S-kreatyniny > 200 μmol/l, odzwierciedlający pogorszenie czynności nerek o 60-70% . Zakładamy, że czynność nerek z czasem ulega całkowitej normalizacji, ale tak naprawdę nie jest to znane, ponieważ pacjenci ci nie są rutynowo kontrolowani w warunkach ambulatoryjnych kardiochirurgii. Obecnie gromadzimy dane z 1-rocznego wyniku dotyczące pacjentów, którzy przeszli dializy pooperacyjne w 2008 roku.

   Jedną z przyczyn rosnącej częstości występowania AKI może być wiek pacjentów, a co za tym idzie wzrost częstości występowania chorób współistniejących. Jednocześnie zmieniła się administracja ECK. Dziesięć lat temu rutynowo schładzano pacjentów podczas ECC. To już nie ma miejsca i skutkuje zmniejszonym stopniem zwężenia naczyń obwodowych, aw konsekwencji obniżonym ciśnieniem krwi. Kwestia, które ciśnienie krwi i jaki przepływ krwi jest optymalny podczas ECC, pozostaje kontrowersyjna, ale generalnie akceptowane jest obecnie znacznie niższe ciśnienie krwi, o ile zachowany jest obliczony przepływ krwi i wartości saturacji mózgowej są wystarczające (nie mierzone rutynowo).

   Literatura na ten temat jest skąpa, ale istnieją dwa randomizowane badania. Jedno skupiało się głównie na autoregulacji nerek przy różnych ciśnieniach perfuzji, drugie niedawne badanie nie wykazało znaczących różnic w czynności nerek mierzonych za pomocą s-kreatyniny przy 3 różnych ciśnieniach perfuzji. Jednak S-kreatynina jest bardzo prymitywną metodą pomiaru funkcji nerek. Ponadto badanie obejmowało pacjentów z niskim ryzykiem pooperacyjnego AKI.

   Pooperacyjny wzrost stężenia S-kreatyniny zwykle występuje w 2. lub 3. dniu po operacji, a S-kreatynina nie wzrasta przed obniżeniem GFR poniżej 50%. Oznacza to, że możliwe początkowe 50% zmniejszenie czynności nerek nie może zostać wykryte przez rutynową biochemię. Można założyć, że do uszkodzenia nerek dochodzi podczas operacji lub w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Z biochemicznego punktu widzenia widoczny jest brak solidnych i wiarygodnych wczesnych markerów uszkodzenia kanalików nerkowych, które pozwalałyby na odpowiednią wczesną interwencję kliniczną i ewentualne zapobieganie zaostrzeniu AKI. Kinazy kreatyniny MB i troponiny są bardzo wiarygodnymi markerami uszkodzenia serca i mogą ujawnić ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu kilku godzin po zamknięciu naczyń wieńcowych. Odpowiednia wczesna diagnoza AKI nie istnieje. Jednocześnie wydaje się prawdopodobne, że określone składniki enzymatyczne lub błony komórkowej mogą być wykrywalne w moczu kilka godzin po AKI. Skupiono się na potencjalnych kandydatach do wczesnego wykrywania AKI, ale jak dotąd żaden z nich nie okazał się wystarczająco solidny do użytku klinicznego.

   W ciągu ostatnich 20 lat przeprowadzono kilka badań skupiających się na profilaktyce i profilaktyce AKI za pomocą leków przeciwzapalnych, środków indukujących natriurezę (ANP) lub interwencji farmakologicznych zwiększających przepływ krwi przez nerki. Jednak żadna z tych interwencji nie przyniosła wystarczająco przekonujących efektów do dalszych badań klinicznych. Niedawne japońskie badanie wydaje się wskazywać, że profilaktyczny wlew ANP może zmniejszyć pooperacyjną niewydolność nerek, ale wyniki te wymagają potwierdzenia.

   Nasz oddział prowadzi obecnie badanie fazy 2 we współpracy z Action Pharma (duńska firma biotechnologiczna), w ramach którego testujemy AP214, nowe małe białko przeciwzapalne, o potencjalnych właściwościach chroniących nerki (clinicaltrials.gov: 00903604). Jednocześnie badamy, czy AP214 może zmniejszyć nefrotoksyczne działanie cyklosporyny w modelu przeszczepu nerki świni.

   Podsumowanie / Wnioski:

   • Obserwuje się rosnącą częstość powikłań nerkowych po operacjach kardiochirurgicznych.
   • Etiologia nie jest znana.
   • Nie jest jasne, czy zmniejszenie czynności nerek jest odwracalne.
   • Powikłania nerkowe wiążą się ze zwiększoną krótko- i długoterminową śmiertelnością i chorobowością po operacjach kardiochirurgicznych.
   • Regionalna perfuzja nerek podczas krążenia pozaustrojowego jest słabo poznana, a wpływ ciśnienia krwi i perfuzji na pooperacyjną czynność nerek u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem AKI po operacjach kardiochirurgicznych jest nieznany.
   • Istnieje kilka potencjalnych markerów biochemicznych do wczesnego wykrywania ostrego uszkodzenia kanalików nerkowych, jednak istnieje znaczny brak danych klinicznych.
   • Kilka interwencji może chronić nerki, jednak nie ma solidnych danych klinicznych.

2. Hipoteza dla procesu PPC

   Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest lepiej zachowany po operacji kardiochirurgicznej z ECC z zamierzonym podwyższonym ciśnieniem tętniczym w okresie okołozabiegowym w porównaniu z obecną praktyką.

3. Metody

   1. Projekt:

      Faza 1: Randomizowana próba weryfikacji koncepcji, n = 12. Prosta randomizacja 1:1.

      Faza 2: Jeśli badanie potwierdzające słuszność koncepcji okaże się pozytywne i wykonalne pod względem logistycznym (co wykazaliśmy, patrz dalej), badanie zostanie rozszerzone na 2 x 50 pacjentów. W literaturze nie ma podobnych badań ani danych, na których można by oprzeć oszacowanie niezbędnej wielkości próby. N = 100 to kwalifikowane założenie oparte na tym, co jest klinicznie możliwe do uwzględnienia w okresie 1-1½ roku. Jak wykazano wcześniej, w populacji po przeszczepieniu płuc GFR zmniejszył się o 40%. Klinicznie istotna poprawa średniej redukcji GFR byłaby redukcją o 20%. Jednak dane GFR są dość niejednorodne i niektórzy pacjenci mają całkowicie normalne GFR w całym okresie chirurgicznym i pooperacyjnym, podczas gdy u innych rozwija się wyraźny AKI.

      Faza 3: Test różnych interwencji zapobiegawczych i profilaktycznych (AP214, proANP, zmniejszona hemodylucja, przepływ pulsacyjny podczas ECC).

      Rozmiar badania i miary wyników będą zależeć od wyników z fazy 2. Nie ma wcześniejszych danych dotyczących ciągłego pomiaru saturacji w nerkowej krwi żylnej lub sekwencyjnej analizy spektrometrii mas moczu w populacji kardiochirurgicznej. Bieżące wyniki będą zatem decydować o przyszłych głównych miarach wyniku.

   2. Kryteria włączenia i wyłączenia:

      Uwzględniono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem pooperacyjnego AKI, którzy po uzyskaniu odpowiednich informacji wyrażą pisemną zgodę.

      Kryteria włączenia to:

      • Wiek > 70 lat
      • Procedury łączone (operacja zastawki serca, pomostowanie i tętniak aorty)

      Kryteria wykluczenia to:

      • Wiek < 70 lat
      • S-kreatynina > 200 µmol/L
      • Ostra operacja
      • Zapalenie wsierdzia

   3. Interwencja:

      Grupa kontrolna:

      Procedura operacyjna i przebieg ECC są wykonywane zgodnie z aktualnymi wytycznymi Oddziału Chirurgii Klatki Piersiowej i Sercowo-Naczyniowej / Rigshospitalet.

      Grupa interwencyjna:

      Podczas biegu ECC utrzymuje się MAP > 60 mmHg.

      W obu grupach wykonano pomiary GFR metodą klirensu Cr-EDTA. GFR mierzy się dzień przed operacją, 4-6 dni po operacji i ostatecznie po 4 miesiącach (+/- 14 dni).

      Cewnik wprowadza się do żyły nerkowej przez żyłę udową. Pozycja jest kontrolowana za pomocą fluoroskopii. Powtarzane pomiary saturacji za pomocą gazometrii będą wykonywane w trakcie iw ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Próbki krwi są pobierane z tego samego dostępu. Cewnik jest usuwany przed wypisem z oddziału intensywnej terapii.

   4. Mierniki rezultatu:

      Pierwszorzędowa miara wyniku: klirens Cr-EDTA, dzień przed operacją, w dniach 4 - 6 i 4 miesiące (+/- 14 dni) po operacji

      Miary wyników drugorzędowych:

      • Zużycie tlenu on-line w nerkowej krwi żylnej
      • Wydalanie reniny nerkowej i proANP
      • U-NGAL, U-Apolipoproteina M, U-IL-18, U-KIM-1 i S-cystatyna C
      • Proteomika moczu (spektrometria mas)

      Miary wyniku trzeciorzędowego:

      Standardowe gromadzenie danych klinicznych (hemodynamika, diureza, rutynowa biochemia) i wyniki kliniczne pod względem czasu pobytu na oddziale intensywnej terapii, czasu do wypisu, częstości występowania działań niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych.

   5. Gospodarka:

To dochodzenie jest próbą niedochodową. Żaden z członków projektu nie ma interesów ekonomicznych w procesie. Zaangażowane oddziały kliniczne pokrywają bezpośrednie i pośrednie wydatki związane z przedłużoną hospitalizacją, pomiarami GFR i dodatkowymi analizami biochemicznymi, które szacuje się na 15 800 DKK na pacjenta.

Duńskie Stowarzyszenie Kardiologiczne pokrywa wynagrodzenie za doktorat. uczeń Kristian Kandler.

5: Perspektywy

Projekt ten łączy wiedzę ekspercką z różnych dziedzin medycyny na poziomie wysoce naukowym i klinicznym (zaawansowana kardiochirurgia u pacjentów wysokiego ryzyka, zaawansowana intensywna opieka pooperacyjna, innowacyjny monitoring (inwazyjny, biochemiczny, fizjologia kliniczna). Oczekujemy, że dostarczymy oryginalnych, innowacyjnych i istotnych naukowo wyników, które przyczynią się do lepszego zrozumienia patofizjologii nerek i autoregulacji podczas i po operacji kardiochirurgicznej. Jako badanie kliniczne z randomizacją badanie to może pokazać nowe możliwości zmniejszenia częstości powikłań pooperacyjnych nerek w grupie pacjentów o znacznej śmiertelności i chorobowości.